阿尔茨海默病是一种常见的神经退行性疾病,严重的威胁着人类的健康,其临床表现为细胞外Aβ肽段以Aβ聚集体的形式沉积。细胞内表现为大脑神经元纤维状缠结。然而,AD疾病的致病机理目前仍处于研究探索状态,具体的发病机理目前尚不完全清楚。其中Aβ40/42肽段是Aβ肽聚集体斑块的重要组成部分。在对Aβ40/42肽的研究中,金属-Aβ肽的相互作用一般集中在Aβ1-16肽段,金属离子易与HIS6和HIS13/14等残基发生配位作用,实验还发现不同pH条件下金属-Aβ肽的聚集有很大差异性,表现为金属离子和Aβ肽的结合位点以及数量不相同,这种不同pH条件下Aβ肽差异性的机理是本文工作的重点。除此之外,在对啮齿类动物的研究发现,正常情况下啮齿类不患阿尔茨海默病,但是在金属离子大量存在的条件下其会患有AD疾病,从一定角度上验证了金属离子的致病性,也暗示了金属离子的存在可以诱导Aβ肽的聚集。人类与啮齿类Aβ1-16肽段序列中只有三个氨基酸的差异,却导致肽段性质的巨大变化,研究两者差异性的原因以及在不同外界条件下Aβ1-16肽的结构变化和聚集机理,能够为进一步的了解金属离子与Aβ1-16肽在不同外界条件下的作用模式提供理论基础。针对以上的问题和兴趣点,作者通过分子动力学方法在原子水平上解释了实验出现的现象,并阐述了其现象对应的规律。在本次工作中,首先研究了不同pH条件下(对应不同质子化状态下)人类Aβ1-16肽段的结构变化和聚集机理,并在同样的实验方法和条件下研究了啮齿类Aβ1-16肽段的结构以及聚集的相关机理。研究的结果表明,低pH条件下的人类与啮齿类的Aβ1-16肽段单体都会从无序状态向有序状态变化,并且都会间接性的产生β-sheet结构,标志着低pH条件下人类与啮齿类Aβ1-16肽段单体有聚集的倾向,通过自由能分析也进一步证实,但此由无序向有序转变的过程中并不稳定,此外,体系的关键氨基酸位点正是金属离子诱导Aβ产生聚集体的结合位,因此我们可以预测,酸性浓度的增加可导致关键氨基酸结合位被质子占据,并与周围残基形成氢键从而使得肽链的结构进一步卷曲和密实,导致金属离子难以发生作用,这可能是实验上发现金属离子与Aβ1-16结合时结合的位置、配位等都随实验的pH不同而发生很大变化的重要原因之一。为了进一步研究质子化后的Aβ1-16肽段单体会不会诱导Aβ1-16肽段之间产生聚集作用,作者研究了 pH为6.3环境条件下的啮齿类Aβ1-16肽段二聚体的结构行为,结果显示,啮齿类Aβ1-16肽段二聚体会稳定的出现β-sheet与β-bridge结构,也表明在此条件下,二聚体可以发生聚集作用,从氢键的贡献上分析得到,HIS6的质子化在二聚体发生聚集作用中起到关键性的作用。除此之外,作者还初步探索了 Aβ17-42肽段二聚体和四聚体在碳纳米管表面的吸附行为。结果显示由于受到单壁碳纳米管强疏水作用的影响,肽段会首先被吸附到碳纳米管的表面,此后发生缠绕以包裹单壁碳纳米管。此研究也与Zhaoming Fu课题组研究的Aβ25-35的β-桶的结构的研究结果具有一定的相似度。对上述体系的研究,有助于更深层的了解阿尔茨海默病的致病机理,也为新药物的开发以及疾病的防治提供理论基础。