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目的本实验通过建立肿瘤恶病质动物模型，观察不同剂量MG132在不同给药时间对肿瘤恶病质小鼠的预防和治疗作用，并对其作用的分子机制进行初步探讨，旨在为肿瘤恶病质的防治提供新思路。方法采用小鼠结肠癌26（Colon26）细胞株皮下接种BALB/c小鼠，建立肿瘤恶病质动物模型。88只雄性BALB/c小鼠随机分为8组：健康对照组（HC=8只）；肿瘤恶病质组（CC=16只）；MG132预防低浓度组（PL=8只）、中浓度组（PM=16只）、高浓度组（PH=8只）；MG132治疗低浓度组（TL=8只）、中浓度组（TM=16只）、高浓度组（TH=8只）。取Colon26细胞0.1ml（约1×106个）接种于实验组（后7组）每只小鼠腋窝皮下，HC组注射等量生理盐水。每天定时监测各组小鼠精神状态、毛发、体重、摄食量和肿瘤体积。从第5天触及肿瘤结节开始，MG132预防的PL，PM和PH组小鼠每天分别腹腔注射三种不同浓度MG132，其余各组注射等量生理盐水。接种后第12天小鼠进入恶病质期开始，MG132治基金项目重庆市卫生局医学科研计划项目（2011-2-101）疗的TL，TM和TH组小鼠开始每天分别腹腔注射三种不同浓度MG132，其余各组小鼠维持原处理。第19天采集各组8只小鼠的血清、腓肠肌、附睾脂肪和肿瘤组织，CC组、PM组和TM组剩余8只小鼠分别原处理至死亡，记录每只小鼠生存时间。采用自发活动实验视频分析系统记录每组小鼠1小时内自发性活动总路程；采用全自动生化分析仪检测各项生化指标；采用Image Pro Plus6.0软件测量腓肠肌纤维横切面积；采用ELISA法检测血清和腓肠肌中TNF-a和IL-6的水平；采用RT-PCR和Western blot法检测腓肠肌和肿瘤组织中IKBa、P65、MAFbx和MuRF1的mRNA和蛋白表达水平；采用SPSS17.0软件进行数据分析。结果1一般情况从接种Colon26后第5天开始所有荷瘤小鼠皮下均可触及肿瘤结节，接种后第12天，CC组、TL组、TM组和TH组小鼠出现体重明显下降(P<0.05)，自发性活动显著减少(P<0.05)，并出现毛发变暗无光泽、虚弱、精神不振等症状，表明荷瘤小鼠进入恶病质期，而PM组小鼠进入恶病质期时间明显延后。接种后第19天，预防组和治疗组小鼠恶病质症状较CC组有改善，且以PM组改善最明显。整个治疗期间各组小鼠的摄食量无统计学差异(P<0.05)。2体重和肿瘤组织实验开始前各组小鼠间体重无统计学差异(P>0.05)。与HC组比较，终末体重除PM组外均减轻(P<0.05)，终末去瘤体重各组荷瘤小鼠均减轻(P<0.05)；与CC组比较，MG132预防和治疗组小鼠终末去瘤体重均增加(P<0.05)，不同剂量组间分别以PM组和TM组最明显，且PM组较TM组增加更明显(P<0.05)。与CC组比较，MG132预防和治疗组小鼠终末肿瘤体积减小(P<0.05),肿瘤质量减轻(P<0.05)，不同剂量组间分别以PH组和TH组变化最明显，且PH组较TH组减少明显(P<0.05)，同时PM组也较TM组减少明显(P<0.05)。3附睾脂肪和腓肠肌组织与HC组比较，CC组小鼠附睾脂肪、腓肠肌质量和腓肠肌横切面积明显缩小(P<0.05)。与CC组，MG132预防与治疗各组上述指标明显改善(P<0.05)；不同剂量间分别以PM组和TM组最明显，且均为PM组较TM组改善更明显(P<0.05)。4血清中生化指标与HC组比较，各组荷瘤小鼠Glu和ALB水平下降(P<0.05)，TG水平升高(P<0.05)，STP水平仅CC组下降(P<0.05)。与CC组比较，MG132预防和治疗组Glu和ALB水平升高(P<0.05)，TG水平降低(P<0.05)，不同剂量间分别以PM组和TM组变化最明显，且均为PM组优于TM组(P<0.05)；MG132预防和治疗组STP水平均升高(P<0.05)，但PM组和TM组之间无统计学差异(P>0.05)。5活动量和生存时间实验开始前各组小鼠1小时总路程无统计学差异(P>0.05)。与HC组比较，CC组小鼠1小时总路程减少(P<0.05)；与CC组比较，MG132预防和治疗组小鼠1小时总路程增加(P<0.05)，不同剂量间分别以PM组和TM组最明显，且PM组较TM组增加明显(P<0.05)。与CC组比较，MG132预防和治疗组小鼠中位数生存时间延长(分别是27、36、32天)(P<0.05)，生存率提高(P<0.05)，且PM组优于TM组(P<0.05)。6血清和腓肠肌组织中炎性因子水平与HC组比较，CC组小鼠TNF-a和IL-6水平均显著升高(P<0.05)。与CC组比较，TM和PM组小鼠TNF-a和IL-6水平均显著降低(P<0.05)，且PM组较TM组降低更明显(P<0.05)。7腓肠肌和肿瘤中IκBα、P65、MuRF1和MAFbx的mRNA和蛋白水平与HC组比较，CC组小鼠腓肠肌中IKBa的mRNA和蛋白水平显著降低(P<0.05)，P65、MAFbx和MuRF1水平显著升高(P<0.05)。与CC组比较， PM和TM组小鼠腓肠肌中IKBa的水平显著升高(P<0.05)，P65、MAFbx和MuRF1水平显著降低(P<0.05)。与CC组比较， PM和TM组小鼠肿瘤组织中IKBa的水平显著升高(P<0.05)，P65水平显著降低(P<0.05)，但MAFbx和MuRF1的水平无统计学差异(P>0.05)。结论1BALB/c小鼠接种Colon26细胞后可诱发典型肿瘤恶病质综合征，是研究肿瘤恶病质的经典动物模型。2MG132是一种改善肿瘤恶病质综合征的有效手段，同时早期预防效果更好。3MG132改善肿瘤恶病质可能是通过减少IκBα的泛素化降解，阻断NF-κB系统的激活，进而降低TNF-a和IL-6水平，抑制泛素-蛋白酶体途径，使MuRF1和MAFbx的表达下降。同时MG132抑制肿瘤生长可能也是通过抑制NF-κB系统而起作用，但是泛素-蛋白酶体途径未参与此过程。