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目的:原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是我国公共卫生关注的热点问题之一，寻找增强HCC化疗敏感性的有效干预靶点具有重要意义。蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase2A，PP2A)是重要的肿瘤抑制因子;PPP2R2D基因编码的PP2A-B55δ亚基参与细胞周期有丝分裂调控。我们前期研究验证了PPP2R2D基因3-非翻译区(3-untranslated region，3UTR)的+15G＞C多态性位点受微小RNA-133b(microRNA-133b，miR-133b)靶向调控，本研究旨在探讨miR-133b调控PP2A-B55δ影响HCC化疗药物诱导的细胞周期及抗肿瘤敏感性的分子机制，为HCC肿瘤化学预防提供科学依据。 方法:采用生物信息学方法分析人群HCC组织中PPP2R2D基因表达水平，预测miR-133b与靶基因结合的最小自由能。选择HCC化疗药物顺铂(cisplatin，cDDP)为药物干预模型、人肝癌HepG2细胞为细胞模型开展体内外试验研究;构建PPP2R2D基因敲低和高表达稳定HepG2细胞株，以及PPP2R2D-3UTR+15G＞C多态性调控表达稳定HepG2细胞株;采用miR-133b的模拟物和抑制物建立miR-133b高表达或低表达模型。采用实时荧光定量聚合酶链反应检测目的基因mRNA水平，免疫印迹、免疫荧光、免疫组化实验检测蛋白表达水平，丝氨酸/苏氨酸磷酸酶检测试剂盒测定PP2A酶活性，流式细胞术分析细胞周期时相分布，Transwell实验分析细胞迁移能力，克隆形成实验评价细胞自我更新能力，AnnexinⅤ-FITC凋亡检测试剂盒测定细胞凋亡，噻唑蓝颜色反应法检测细胞增殖能力，裸鼠移植瘤实验分析体内肿瘤形成及其抑制作用，双荧光素酶报告基因检测基因转录调控活性。 结果:(1)HCC肿瘤组织和HCC细胞株的PPP2R2D表达水平相比非肿瘤组织和正常肝细胞均较低(P＜0.05)。(2)cDDP诱导HepG2细胞增殖抑制，克隆形成面积减少，细胞周期G1期比例增高、G2/M期比例降低(P＜0.01)。(3)cDDP诱导HepG2细胞PP2A酶活性增高，PPP2R2D mRNA和B55δ蛋白表达增高(P＜0.01)。(4)体外试验，相比对照细胞，PPP2R2D基因敲低表达细胞中PP2A酶活性降低，细胞周期因子依赖激酶1(cyclin-dependent kinase1，CDK1)表达增高，cDDP诱导的G1期阻滞、迁移抑制、克隆形成减少、凋亡增加和增殖抑制得以部分恢复(P＜0.01);相比对照细胞，PPP2R2D基因高表达细胞中PP2A酶活性增高，CDK1表达降低，cDDP诱导的G1期阻滞、迁移抑制、克隆形成减少、凋亡增加和增殖抑制更加显著(P＜0.01)。体内试验，相比对照，B55δ高表达移植瘤生长受cDDP抑制更加显著(P＜0.01)。(5)相比正常肝细胞，HCC细胞中miR-133b表达水平相对较高(P＜0.01);miR-133b靶向PPP2R2D基因，二者表达水平呈负相关(P＜0.01);cDDP诱导miR-133b表达降低，提高PPP2R2D-3UTR的转录调控活性(P＜0.01);增加miR-133b表达后，PPP2R2DmRNA和B55δ蛋白表达均降低，cDDP诱导的G1期阻滞得以部分恢复(P＜0.01);降低miR-133b表达后，PPP2R2D mRNA和B55δ蛋白表达均升高，cDDP诱导的G1期阻滞更加显著(P＜0.01);(6)cDDP诱导不同基因型HCC细胞PPP2R2DmRNA表达水平不同(P＜0.01);相比PPP2R2D-3UTR+15CC基因型细胞，cDDP诱导PPP2R2D-3UTR+15GG基因型细胞PP2A酶活性增高、G1期阻滞、迁移抑制、克隆形成减少、凋亡增加和增殖抑制均更为显著(P＜0.01)。 结论:PP2A-B55δ是增强HCC化疗敏感性的潜在分子靶点，miR-133b通过靶向PPP2R2D参与细胞周期调控，PPP2R2D-3UTR+15G＞C多态性与HCC化疗敏感性差异有关，本研究为人群HCC肿瘤化学预防和靶向性干预研究提供实验依据。