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研究背景乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus,HBV)慢性感染是一个全球性的公共卫生问题,严重危害人民的身体健康。2007年AASLD指南和2005年我国“慢性乙肝防治指南”均强调,慢性乙型肝炎(Chronic Hepatitis B,CHB)治疗的首要目标是最大限度地长期持续抑制HBV复制,从而阻止疾病进展,最终延长患者生存时间并提高生活质量。核苷(酸)类似物是目前临床上治疗CHB的一组重要抗病毒药物,各种核苷(酸)类似物的不断问世,使抗HBV治疗得到很大的改善,但随着用药时间的延长,易发生时间依赖性耐药,耐药是此类药物面临的共同问题。耐药可能影响后续抗病毒治疗的疗效,使疗效不佳或耐药率增高,还可能导致病毒耐药株的传播,因此,如何降低耐药已经成为近年来治疗CHB的研究热点。病毒出现耐药的顺序是:基因型耐药、病毒学反弹和生化学反弹,以往对耐药的研究多是关于耐药后的治疗决策。关于避免初治患者产生耐药的系统研究较少。本研究以初治CHB患者为研究对象,试图通过在一种核苷(酸)类似物发生基因型耐药之前,换用另一种核苷(酸)类似物,避免长期使用一种核苷(酸)类似物产生耐药。在合适的时间给予合理的药物,最大可能地发挥现有较廉价药物的疗效,降低耐药率,为临床降低抗HBV治疗耐药提供较具体的治疗方案。使患者获得最佳的费用/效益比,以此提高患者的依从性,增加他们治疗的信心,达到较长时间用核苷(酸)类似物抗HBV治疗的目标。本研究分三部分:1)拉米夫定/阿德福韦酯抗HBV交替治疗方案研究;2)交替治疗方案抗HBV治疗效果观察;3)交替和单一治疗耐药者接受ETV治疗前后病毒变异的克隆分析。第一部分拉米夫定/阿德福韦酯抗HBV交替治疗方案研究目的确定拉米夫定(LVD)和阿德福韦酯(ADV)各自交替治疗时间及两者的重叠时间。方法本研究分两个试验完成:试验一、交替治疗方案中LVD用药时间的确定35例CHB患者入选,接受LVD治疗,100 mg/d,疗程52周。分别在治疗前、第12周、第20周、第24周、第36周和第52周检测HBV DNA、ALT、HBV M和YMDD变异。试验二、交替治疗方案中ADV重叠LVD用药时间及单独用药时间的确定符合入选条件的患者首先进行YMDD检测,YMDD阴性CHB患者进入试验研究,共有40例患者入选。按1:1随机分为重叠组和非重叠组。重叠组:先用LVD 12周, 100 mg/d,再重叠ADV 4周,10 mg/d,最后单用ADV治疗至52周;非重叠组先用LVD 12周, 100 mg/d,然后单用ADV 10 mg/d,治疗至52周。在治疗前、第12周、第16周、第20周和第52周检测血清HBV DNA水平、ALT水平和HBV M。结果最早出现YMDD变异的时间为20周;在治疗52周后,HBV DNA转阴率为74.3%(26/35),ALT复常率为71.4%(25/35),HBeAg转换率为42.9%(15/35)。治疗52周时,两组患者的ALT复常率、HBV DNA转阴率和HBeAg血清转换率之间没有统计学差异(P>0.05),但非重叠组在治疗16周时有2例出现病毒反弹和转氨酶升高。结论单用LVD 12周后,LVD/ADV重叠4周,然后单用ADV 4周。如此循环是较为理想的交替治疗方案。第二部分交替治疗方案抗HBV治疗效果观察目的观察拉米夫定(LVD)/阿德福韦酯(ADV)交替用药的治疗效果和对耐药变异的影响。方法100例YMDD阴性CHB患者入选。按1:1随机分为观察组和对照组。观察组先用LVD 12周, 100 mg/d,再重叠ADV 4周,10 mg/d,然后单用ADV 4周,如此循环至52周;对照组接受LVD,100 mg/d,疗程52周。在治疗前、第12周、第24周、第36周和第52周时检测血清HBV DNA水平、ALT、HBV M和耐药变异。疗程结束后进入后续随访。结果治疗52周后,观察组的HBV DNA转阴率、ALT复常率、HBeAg转换率分别为:90%、86%和45.9%,对照组的分别为80%、72%和42.9%,两组间差异无统计学意义(P>0.05),但观察组的耐药变异率显著低于对照组(P=0.0455)。观察组2例患者均为rtM204V单一位点变异;而对照组8例患者均为多位点变异(rtM204V+rtL180M或rtM204I+rtL180M)。结论交替治疗和单独LVD长期治疗效果相近,但可显著降低耐药率。即使发生耐药,患者体内的耐药株为单位点突变。第三部分交替和单一治疗耐药者接受ETV治疗前后病毒变异的克隆分析目的追踪交替和单一治疗发生基因型耐药后接受ETV治疗的患者,进一步观察他们接受ETV治疗的效果和耐药情况。方法交替治疗中2例患者和单一治疗中8例患者接受ETV治疗,每位患者治疗到24周时检测血清HBV DNA水平、ALT水平、HBV M和耐药变异,同时用克隆分析法了解ETV治疗前后患者体内病毒株的构成比。24周结束后进入后续随访。结果交替治疗中2例患者治疗24周时发生完全应答(HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,治疗后ALT恢复正常,HBV DNA检测不出和HBeAg血清转化;HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,治疗后ALT恢复正常和HBV DNA检测不出);单一治疗中有5例发生完全应答,还有3例发生基因型耐药,耐药株为多位点突变,体内变异病毒株的构成比也较复杂。结论交替治疗后发生基因型耐药的患者接受ETV治疗比单一治疗组的疗效好,交替治疗对后续抗病毒治疗药物选择影响较小。