【摘 要】
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背景由于抗菌药物的滥用和误用,以及获批准的新型抗菌药物的大量减少,使细菌的耐药性趋势急剧上升,由此引发的抗生素危机对全球公共卫生系统构成了严重威胁。因此,开发具备新作用机制的抗多重耐药菌药物已迫在眉睫。阳离子抗菌肽是生物体内先天防御系统的重要组成部分,具有快速杀菌,广谱活性和不易产生耐药性等优点,然而其稳定性低、毒性大,制造成本高等缺点严重限制了抗菌肽的开发潜能和其临床应用。方法本研究拟采用模拟抗
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背景由于抗菌药物的滥用和误用,以及获批准的新型抗菌药物的大量减少,使细菌的耐药性趋势急剧上升,由此引发的抗生素危机对全球公共卫生系统构成了严重威胁。因此,开发具备新作用机制的抗多重耐药菌药物已迫在眉睫。阳离子抗菌肽是生物体内先天防御系统的重要组成部分,具有快速杀菌,广谱活性和不易产生耐药性等优点,然而其稳定性低、毒性大,制造成本高等缺点严重限制了抗菌肽的开发潜能和其临床应用。方法本研究拟采用模拟抗菌肽的设计策略,分别以山奈酚和补骨脂酚为起始原料,通过引入亲脂性结构和亲水性基团来构造阳离子型两亲性构型,设计合成了一系列阳离子型两亲性小分子拟肽作为抗菌化合物,通过核磁共振(1H NMR,13C NMR)和高分辨质谱（HRMS）对所合成的化合物进行结构确证,并对所合成的化合物进行构效关系研究和生物学评价。这些生物学研究包括体外抗菌活性、溶血活性、耐药性研究、时间杀菌动力学、细胞毒性、体内抗菌效果评价和膜活性抗菌机理研究等。结果本研究通过模拟阳离子抗菌肽的化学结构和生物功能,合成了一系列两亲性拟肽作为抗菌化合物,通过构效关系研究,筛选得到了两个候选抗菌化合物K52和B28。化合物K52对革兰氏阳性菌（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）表现出优异的抗菌活性（MICs=1.56μg/m L）,而化合物B28对革兰氏阳性菌（MICs=1.56-3.125μg/m L）和革兰氏阴性菌（MICs=3.125μg/m L）均表现出优异的抗菌活性。在进一步的生物学研究中,化合物K52和B28均为膜活性抗菌剂,可以通过破坏细菌细胞膜的完整性,达到快速杀菌作用,具有溶血活性弱、细胞毒性低和不易产生耐药性等优点。更重要的是,化合物K52和B28在细菌导致的小鼠角膜感染模型中仍保持优异的抗菌效果。结论本论文采用仿抗菌肽的设计策略,成功地合成了一系列膜活性抗菌化合物,通过一系列结构优化得到了候选化合物K52和B28。候选化合物具备膜活性和快速杀菌能力,同时拥有溶血活性弱、细胞毒性低和不易产生耐药性等优点,具备开发为新型抗菌药物的巨大潜力。这一设计策略有望为解决耐药病原体感染提供一种富有前景的新策略和新方法。
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