背景:动脉粥样硬化（atherosclerosis,As）是冠心病、脑梗死、外周血管病变等疾病的主要病理基础之一,研究As的发病机制,探讨有效治疗策略是目前心血管疾病防治的重要研究领域。有研究表明,中期因子（Midkine,MK）是人体内具有多种作用的新型生长因子,它的减少可减缓As病程。健康状况下,动、静脉血管组织的MK表达水平较低,但在兔和鼠内皮损伤动物模型中,MK的表达水平明显上调,并且有研究发现损伤血管部位浸润的巨噬细胞是产生MK的主要来源。以往有研究显示,MK促As的作用主要表现在促炎症细胞浸润,促内皮细胞和平滑肌细胞增殖,促内膜新生等方面,然而这些机制并不能完全解释As的所有病理现象。因此,MK在As病变发生发展中的作用和分子机制,尚有待进一步研究。目的:本研究以高脂饲料饲喂ApoE^-/-小鼠,复制As动物模型,观察MK对As病变的影响,并研究胆固醇流出关键蛋白ABCA1表达的变化,以探讨MK在As发生发展中的作用及初步机制。方法:将32只8周龄的雄性ApoE^-/-小鼠,随机分为5组,空白对照组（n=4）,溶剂对照组（n=4）,MK组（n=8）,SP600125（JNK特异性抑制剂）组（n=8）,MK+SP600125组（n=8）。经过适应性喂养1周后,小鼠饲喂4周的高脂饲料饮食。MK组每天腹膜腔注射重组人中期因子（Recombinant Human Midkine,rhMK）（20ug/kg/d）。SP600125组每天腹膜腔注射SP600125（16mg/kg/d）。MK+SP600125组每天腹膜腔注射rhMK和SP600125（rhMK:20ug/kg/d;SP600125:16mg/kg/d）,溶剂对照组腹膜内注射相同体积的玉米油,空白对照组不做任何处理。给药期间进行高脂饮食喂养。用药2周后处死小鼠、取材。经眼球采血,离心取血清,全自动生化仪检测血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）;取小鼠心脏和肝脏组织行冰冻切片,采用HE染色、Masson染色和油红O染色观察As病变及脂质蓄积情况,免疫组化和免疫荧光检测p-JNK、AP1和ABCA1蛋白的表达.结果:1.ApoE^-/-小鼠的血脂水平显示,与对照组相比,MK组的TG、TC和LDL水平升高（P<0.05）;而与MK组小鼠比较,MK+SP600125共处理组的TG、TC和LDL水平相较于有所降低（P<0.05）。2.与对照组比较,MK组主动脉窦斑块面积增加了8.08%（P<0.05）,油红O染色显示脂质蓄积明显增加,Masson染色也显示纤维化程度加剧;而与MK组比较,MK+SP600125共处理组的主动脉窦斑块面积减少了3.88%（P<0.05）,脂质蓄积和纤维化程度减轻。3.小鼠的肝脏组织冰冻切片的HE染色、油红O染色提示,对照组小鼠的肝小叶结构正常,形态清楚,肝细胞形态结构正常;MK组的肝脏组织结构受损,肝小叶结构紊乱,肝细胞水肿;与MK组小鼠相比,MK和SP600125共处理组小鼠的肝细胞病变程度明显减轻,肝小叶结构的受损程度较轻。4.小鼠的主动脉窦组织和肝脏组织冰冻切片的免疫组化和免疫荧光显示,与对照组相比,MK组病变处组织的ABCA1表达下调,AP1和p-JNK表达上调;而与MK组比较,MK+SP600125共处理组的ABCA1表达上调,AP1和p-JNK表达下调。结论:MK可促使ApoE^-/-小鼠血脂水平升高,促进As病变的进展,并下调As病变部位ABCA1的表达,其机制可能是通过调控JNK/AP1信号途径而实现。