论文部分内容阅读
背景与目的药物性肝损伤(Drug-induced liver injury, DILI)严重威胁临床患者的用药安全,是导致急性肝功能衰竭的主要原因之一。DILI的发病机制涉及毒性药物或代谢产物诱发的异常免疫反应,药物主要通过肝脏代谢,免疫介导的药物反应促使肝脏成为适应性免疫攻击的主要靶器官。CD4+辅助T细胞(Th细胞)是参与DILI适应性免疫应答的主要免疫细胞。在药物性肝损伤发展过程中,由这些免疫细胞分泌的炎症介质,如IL-6、TNF、IL-4、 IL-10、IL-17、IL-13、IL-1β、FN-γ贯穿于免疫系统活化以及适应性免疫攻击的全过程。已有报道,IL-17产生的CD4+辅助T细胞(Thl7)参与DILI的发病过程,在各种可疑药物导致肝损伤的发生之初,IL-17显著升高,并与肝脏炎症及损伤程度密切相关。Th22细胞是一类只分泌IL-22,但不分泌IL-17或IFN-γ的人类新型CD4+辅助T细胞,主要参与炎症及自身免疫性疾病。在人类,IL-22主要由Th22、Th17和Thl细胞分泌。我们之前的研究显示IL-22在慢性乙型肝炎中具有肝保护作用,但其他研究发现IL-22在慢性肝脏疾病中具有促炎效应。因此,产生IL-22的这些辅助性T细胞以及IL-22在DILI患者病程中的作用仍需要探索。截止目前,DILI的免疫发病机制几乎无法通过动物模型复制,使得DILI的免疫机制研究陷入困境。设计全面、详细、质量优良的临床研究对阐明免疫应答在DILI患者中的作用尤为重要。免疫细胞在患者肝内分布及辅助性T细胞在DILI中的作用尚不清楚。在本研究中,我们通过严格的患者招募标准,采集DILI患者肝组织及外周血,明确免疫炎性细胞在DILl患者肝内的浸润,并进一步探索新型CD4+辅助T细胞及其效应细胞因子在药物性肝损伤发展中的作用及其与疾病预后的关系。方法证实免疫细胞在DILI患者肝内的浸润表达；检测产生IL-22的免疫细胞(Th22、 Th17及Thl细胞)在外周血的表达频数及其效应分子在DILI患者、非DILI患者及健康对照者肝内的浸润表达；采集0周(定义为肝损伤发生7天内)、4周、24周IL-22及IL-17相关的血浆细胞因子,运用多元逐步logistic回归分析筛选与疾病预后相关的细胞因子。结果在DILI患者肝内观察到淋巴细胞、浆细胞及嗜酸性粒细胞等免疫炎性细胞浸润；Th22及Thl7细胞频数在DILI发病时显著升高,Th22及其相关的细胞因子在肝细胞损伤型患者中明显升高；肝内IL-22表达水平与肝脏再生明显正相关；4周时,血浆IL-22在恢复的DILI患者(在6个月时证实)中显著升高,多元回归分析显示4周时血浆IL-22的比值比为1.054[95%置信区间(CI)：1.012,1.124]。结论免疫细胞参与DILI的发病过程；Th22及其效应细胞因子可能具有肝保护效应,这将为DILI免疫病理学机制的深入研究提供新思路。血浆IL-22可能是评估预后的潜在指标,有望为DILI的治疗提供新的潜在靶点。