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OBP-4是一个新的具有优异抗菌活性和良好安全性的噁唑烷酮-喹诺酮杂合物,本研究评价了OBP-4对艰难梭菌(C.difficile)的体内外抗菌活性,OBP-4在大鼠体内的吸收、分布、代谢、排泄(ADME)特征以及OBP-4对大鼠CYP450酶的影响,主要结果如下:1、分别采用琼脂稀释法和艰难梭菌感染(CDI)小鼠模型对OBP-4抗艰难梭菌的体内外活性进行了评价。结果显示,OBP-4对艰难梭菌具有很好的抗菌活性(MICs,0.25-1 mg/L),且在0.5×MIC浓度下能完全抑制艰难梭菌(ATCC BAA-1803)芽孢的形成;在小鼠CDI模型中,连续5天口服10 mg/kg的OBP-4对感染小鼠具有完全的保护作用,存活率为100%,且停药后无复发现象,而万古霉素和咔哒唑胺治疗的小鼠均有复发,表明OBP-4的疗效优于对照药物。2、建立了测定大鼠生物样品中OBP-4的液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)分析方法,并对该方法进行了确证。结果显示,该方法专属性良好、灵敏度高;线性浓度范围为1/2-1000 ng/mL(R~2>0.99);各生物样品中OBP-4的提取回收率均大于85.2%,基质效应不明显;日内、日间精密度均小于9.7%,准确度在-9.5-9.0%之间;且OBP-4在不同的处理条件下稳定性良好。3、利用建立的LC-MS/MS方法对OBP-4在大鼠体内的吸收、组织分布和排泄进行了研究。结果显示,OBP-4(5 mg/kg、10 mg/kg和20 mg/kg)口服给予大鼠后,吸收和消除较快,生物利用度极低,且在5-20 mg/kg剂量范围内具有一个非线性的药代动力学特征;大鼠单次口服10mg/kg的OBP-4后,以小肠中OBP-4浓度为最高,其次为胃,而心脏、肝脏、肺脏、肾脏中OBP-4的暴露量极低,脾脏和脑中并未检测到OBP-4;在大鼠单次口服OBP-4后,OBP-4主要以原型的形式从粪便排出(92.8%),尿液中的OBP-4回收率仅占0.015%。4、利用LC-MS/MS方法对OBP-4的体内外代谢稳定性进行研究。结果显示,OBP-4在体外与大鼠肝微粒体(RLM)共孵育90 min后,几乎不发生代谢;OBP-4静脉给予大鼠后,在大鼠血浆、尿液和粪便样品中共检测到两个Ⅱ相代谢物M1和M2;M2仅能在大鼠粪便中检测到,而M1在大鼠血浆、尿液和粪便中均能检测到;且血浆和尿液中M1的相对比例明显高于OBP-4,而粪便中主要为OBP-4,M1和M2的相对比例很低。5、建立了一种快速可靠且能同时测定大鼠血浆中非那西汀、奥美拉唑、睾酮、甲苯磺丁脲和氯唑沙宗的LC-MS/MS分析方法,并利用该方法研究了OBP-4对大鼠细胞色素P450酶(CYP450)的影响。结果显示,低剂量的OBP-4能诱导CYP1A2的活性,而高剂量的OBP-4反而抑制其活性,但均不显著;对于CYP2D1,低、高剂量的OBP-4均表现出了轻微的诱导作用;对于CYP2C11和CYP2E1,低、高剂量的OBP-4均表现出了轻微的抑制作用,且呈剂量依赖性。综上所述,OBP-4对艰难梭菌具有良好的体内外抗菌活性,同时也呈现了一个有利的药代动力学特征,这些特性有利于其作为抗CDI候选药物的进一步研发。