近年来,随着人类环境保护意识的增强,药品及个人护理用品（Pharmaceuticals and Personal Care Products,PPCPs）对环境的污染问题引起了人类的广泛关注。扑热息痛（Paracetamol,APAP）和阿托伐他汀（Atorvastatin,ATV）是非甾体抗炎药和降血脂药物中使用量较大的代表药物,在各类水体环境中被频繁检出,但关于其对水生生物的毒性效应及其毒性机制研究较少。本文选取分布于我国华南地区的河口底栖鱼类——诸氏鯔鰕鯱鱼作为实验对象,研究在APAP和ATV单一药物亚慢性暴露下,鱼肝脏解毒代谢系统的关键信号通路——PXR信号通路的响应变化,筛选敏感的生物标志物,为评价水体PPCPs类污染物的生态环境风险提供科学依据。本研究测定了鱼肝脏内PXR信号通路的关键基因转录水平（PXR、P-gp、CYP1A、CYP3A、GST、SULT、UGT、GCLC、CAT、SOD、MRP1、SIRT1、SIRT2）和相关酶活性（EROD、ERND、GST、SOD、CAT）以及GSH、MDA含量的变化,并对表观遗传相关的SIRT1、SIRT2蛋白表达进行了测定,探究SIRT1、SIRT2对PXR表观遗传调控的影响。本研究成功克隆了诸氏鲻鰕鯱鱼的PXR、CYP3A、SIRT1、SIRT2基因的中心片段,经过测序和比对,其长度为229、589、390和363 bp,分别编码75、183、127、117个氨基酸,与大弹涂鱼和大鳍弹涂鱼具有较高的同源性;本研究也筛选了合适的荧光PCR引物,建立了稳定可靠的实时荧光定量PCR方法。在APAP的单一亚慢性暴露下,诸氏鲻鰕鯱鱼通过不同程度的激活PXR信号通路的关键基因（P-gp、MRP1、CYP1A、CYP3A、GST、SULT）,进而增加GST、EROD和ERND等相关代谢酶的活性,以达到了解毒代谢的作用;通过提高GCLC基因的表达和增加SOD的酶活性以抵抗体内自由基的攻击;PXR与P-gp、MRP1、CYP3A的变化趋势相似,推测PXR调控P-gp、MRP1、CYP3A的转录;SIRT1、SIRT2蛋白表达水平下降,而PXR信号通路基因（如PXR、CYP1A、CYP3A、GST、SULT、MRP1、P-gp、SOD、GCLC）表达水平上升,推测PXR及其PXR下游的部分靶基因的表达可能受到SIRT1、SIRT2的表观遗传调控,通过减少PXR信号通路的部分基因附近组蛋白的去乙酰化水平促进基因的表达,或者受到SIRT1对PGC-1α的去乙酰化作用的影响,PGC-1α的去乙酰化水平降低,PXR表达增加;本研究表明,在APAP的暴露下,CYP1A、CYP3A基因转录对APAP暴露较为敏感,可以作为APAP暴露的生物标志物之一。在ATV的单一亚慢性暴露下,P-gp和MRP1基因大部分被显著抑制,诸氏鲻鰕鯱鱼肝脏ATV的外排可能依赖其它的外排蛋白;SULT、UGT、GST在不同的暴露时间和暴露浓度下均呈现不同程度的诱导,加速ATV的代谢;EROD和ERND酶活在24 h无显著变化,而在暴露的72 h处其酶活性出现了不同程度的诱导;GST和SOD酶活性在大部分处理下被显著诱导,加速ATV在鱼肝脏内的代谢,降低自由基带来的氧化损伤;在ATV暴露168 h,GCLC大部分被诱导,抵抗ATV暴露产生的活性氧攻击;CYP3A、SULT、UGT、GST与PXR的变化趋势相似,提示PXR转录因子可能调控CYP3A、SULT、UGT、GST的转录表达;在ATV的暴露下,SIRT对PXR的表观遗传影响非常复杂,它可能通过调控缠绕在PXR基因附近的组蛋白或者PXR蛋白的乙酰化水平,从而影响着PXR的转录水平或PXR的转录活性。综上所述,本研究从基因转录水平、酶活水平与及表观遗传调控这三个方面探讨了APAP和ATV对诸氏鲻鰕鯱鱼肝脏PXR信号通路的影响,诸氏鲻鰕鯱鱼通过不同程度的调控解毒代谢和抗氧化相关基因的转录和表达,减缓了APAP/ATV对其肝脏的氧化损伤。此外,本研究筛选出对两种药物暴露敏感的生物标志物,为评价水体APAP/ATV的生态环境风险提供了科学依据。