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目的:研究发现慢性疼痛患者发生神经退行性变的可能性更高,我们团队的前期研究也发现三叉神经痛（Trigeminal neuralgia,TN）可导致大鼠神经退行性变,但其详细机制尚不清楚。IL-1β是一种经典促炎细胞因子,可诱导相关促炎介质的表达,处于炎症反应中心环节,其参与促进神经病理性疼痛的发展。NLRP3炎症小体由NOD样受体蛋白3（NLRP3）、凋亡相关点状样蛋白（ASC）和半胱氨酸蛋白酶1前体（pro-caspase-1）组成。NLRP3炎症小体组装形成后可介导pro-caspase-1激活为caspase-1,进而引起IL-1β的活化,导致免疫炎症反应的发生。故推测NLRP3炎症小体可能与神经病理性疼痛相关。此外,NLRP3炎症小体可通过调节炎症因子活性和胶质细胞表型来参与调控阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的病理生理过程,对AD的发生发展有着至关重要的作用。由此假设,神经病理性疼痛（Neuropathic pain,NP）可能通过激活NLRP3炎症小体,诱发神经炎症,从而导致神经退行性变的发生。本实验拟在大鼠模型上观察TN对神经退行性变的影响,并探索NLRP3炎症小体在其中的作用,为临床工作中预防TN患者出现神经退行性变提供依据。方法:1.建立动物模型及分组:成年雄性SD大鼠30只,经过1周适应性训练后随机分为三组:假手术组（Sham组）、手术组（ION-CCI组）和NLRP3抑制剂组（MCC950组）,每组10只。Sham组为对照,仅暴露眶下神经,而不结扎。ION-CCI组结扎右侧眶下神经建立TN模型。MCC950组行眶下神经慢性缩窄环术后,在术后1、4、7、10、13、16、19、22、25、28天分别腹腔注射MCC950（5mg/kg）,其余两组在相同时间腹腔注射等容量的生理盐水。2.机械痛阈（mechanical pain threshold,MWT）检测:所有大鼠分别在建模前、建模后3d、7d、14d、28d,用Von Frey Filament?测试器检测机械痛阈值。3.Morris水迷宫试验:在建模前、建模后14d、28d,所有大鼠均进行水迷宫试验,分别为MWM?1、MWM?2、MWM?3。记录三组大鼠逃避潜伏期、穿越平台次数、目标象限时间比等参数结果。4.神经退行性变相关指标的检测:MWM 3结束后处死大鼠,通过酶联免疫吸附实验（ELISA）检测前额叶皮质及海马中Aβ1-42蛋白、精氨酸酶1（Arg1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达情况,蛋白免疫印迹实验（Western blot）检测前额叶皮质及海马总Tau蛋白的表达情况,以及Tau蛋白在Ser404位点的磷酸化水平。5.细胞周期调控蛋白的检测:通过Western blot方法检测前额叶皮质及海马中P21蛋白的表达情况。6.NLRP3炎症小体相关蛋白的检测:通过免疫荧光及Western blot方法检测前额叶皮质及海马中NLRP3的表达情况,Western blot方法检测NF-κB、P-NF-κB、IL-1β的表达情况。结果:1.建模结果三组共4只大鼠于麻醉或建模后死亡。重新选取4只大鼠随机补充入各组,本次研究总共纳入30只大鼠。2.三组大鼠MWT的变化Sham组大鼠各时间点MWT无统计学差异（P?>?0.05）,ION-CCI组及MCC950组术后3d、7d、14d、28d的痛阈均低于术前（P?<?0.05）。与Sham组比较,ION-CCI组、MCC950组MWT在建模后3d、7d、14d、28d降低（P?<?0.05）;与ION-CCI组比较,MCC950组MWT在建模后7d、14d、28d升高（P?<?0.05）。3.三组大鼠Morris水迷宫实验结果MWM 1中三组大鼠逃避潜伏期、穿越平台次数及目标象限时间百分比均无统计学差异（P?>?0.05）;MWM 2中ION-CCI组目标象限时间百分比较Sham组减少（P?<?0.05）;MWM 3中ION-CCI组逃避潜伏期较Sham组延长（P?<?0.05）,穿越平台次数及目标象限时间百分比较Sham组减少（P?<?0.05）,MCC950组逃避潜伏期较ION-CCI组缩短（P?<?0.05）,目标象限时间百分比较ION-CCI组增加（P?<?0.05）。4.三组大鼠神经退行性变相关指标表达的变化与Sham组比较,ION-CCI组前额叶皮质及海马Aβ1-42、iNOS、Ser404P-Tau的表达增加（P?<?0.05）,Arg1的表达减少（P?<?0.05）;MCC950组前额叶皮质及海马Aβ1-42、iNOS的表达增加（P?<?0.05）,Arg1的表达减少（P?<?0.05）,Ser404P-Tau的表达无明显变化（P>?0.05）。与ION-CCI组比较,MCC950组前额叶皮质及海马Aβ1-42蛋白、iNOS的表达降低（P?<?0.05）、Arg1的表达增加（P?<?0.05）,前额叶皮质Ser404P-Tau的表达降低（P?<?0.05）。各组之间Tau蛋白的表达无统计学差异（P?>?0.05）。5.三组大鼠细胞周期调控蛋白表达的变化与Sham组比较,ION-CCI组前额叶皮质及海马P21蛋白的表达增加（P?<?0.05）;MCC950组前额叶皮质及海马P21蛋白的表达无明显变化（P?>?0.05）。与ION-CCI组比较,MCC950组前额叶皮质及海马P21蛋白的表达降低（P?<?0.05）。6.三组大鼠NLRP3炎症小体相关蛋白表达的变化与Sham组比较,ION-CCI组前额叶皮质及海马NLRP3、P-NF-κB、IL-1β的表达增加（P?<?0.05）,海马NF-κB的表达增加（P?<?0.05）;MCC950组前额叶皮质及海马NLRP3、NF-κB、P-NF-κB、IL-1β的表达无明显变化（P?>?0.05）。与ION-CCI组比较,MCC950组前额叶皮质及海马NLRP3、P-NF-κB的表达降低（P?<?0.05）,海马IL-1β的表达降低（P?<?0.05）。结论:1.TN大鼠可出现学习及记忆能力下降等神经退行性变特征,前额叶皮质及海马Aβ1-42、iNOS、Ser404P-Tau蛋白表达增加,Arg1表达减少。2.TN大鼠前额叶皮质及海马P21蛋白表达增加,神经细胞周期紊乱。3.TN可激活NLRP3炎症小体,导致大鼠前额叶皮质及海马NLRP3、P-NF-κB、IL-1β的表达增加,机械痛阈降低。4.NLRP3炎症小体的激活可能介导了大鼠三叉神经痛的发生发展及其所导致的神经退行性变,其机制可能与伴随的神经炎症及神经细胞周期紊乱有关。