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第一部分转运体基因3’-UTR上的SNP与人结直肠癌发生发展及化疗反应相关性研究【目的】探讨转运体基因3’-UTR上的SNP与人结直肠癌发生、临床病理参数、化疗副反应及化疗疗效的相关性。【方法】首先，筛选转运体基因上的SNP位点，并设计等位基因特异性引物；其次，收集175例结直肠癌患者和300例健康人的外周血，从中提取DNA；然后，采用等位基因特异性扩增法测定转运体基因上的SNP基因型；最后，用统计软件分析SNP基因型与人结直肠发生、临床病理参数及化疗反应的相关性。【结果】（1）研究了6个位于转运体基因3’-UTR上的SNP位点基因型与结直肠癌发生的相关性，结果发现，rs3742106、rs63282661和rs1059751的等位基因及基因型分布频率在结直肠癌患者和健康人群中存在显著差异(P＜0.05)。其中，rs3742106与结直肠癌的相关性最为显著；与GG基因型相比，TT基因型（OR=0.434,95%CI=0.215-0.875）、TG基因型（OR=0.589,95%CI=0.387-0.895）和T等位基因携带者（OR=0.614,95%CI=0.451-0.836）患结直肠癌的风险均更低。此外，病例组中T等位基因频率也显著低于对照组中T等位基因频率（24.84%vs34.98%; P=0.002），提示T等位基因可能对结直肠癌的发生起到保护作用。rs562、rs3177514和rs2458225的等位基因及基因型分布频率在结直肠癌和正常人群中的差异无统计学意义。（2）临床病理参数相关性分析结果表明，rs1059751位点基因型与患者肿瘤浸润深度相关，其CT基因型在T3+T4患者中的频率显著低于TT型，提示CT基因型可能不利于肿瘤浸润，起到保护机体的作用。rs2458225的基因型与肿瘤大小相关，其CT基因型患者的肿瘤似乎比TT型患者的小，也可能起到保护作用。（3）与5-FU化疗反应相关性分析结果表明，除了rs3742106的基因型与化疗副反应的发生几近相关（P=0.069）之外，其余SNP位点的基因型与结直肠癌化疗副反应及疗效之间均无明显相关性。【结论】ABCC4基因3’-UTR上的SNP位点rs3742106与人结直肠癌的发生显著相关，其T等位基因可能对结直肠癌发生起到保护作用。第二部分ABCC4基因3’-UTR上的SNP rs3742106对miRNA调控作用的影响【目的】研究ABCC4基因3’-UTR上的SNP位点rs3742106对miRNA调控作用的影响。【方法】首先，构建ABCC4基因上miR-105、miR-3148和miR-3190-5p作用靶点序列的两种基因型（GG和TT）荧光素酶表达载体；其次，将构建好的载体和miRNA共同转染CHO细胞，并用双荧光素酶报告系统测定基因活性；最后，运用统计学软件分析SNP位点rs3742106对miRNA调控作用的影响。【结果】（1）与对照组荧光素酶活性相比，miR-105、miR-3148和miR-3190-5p分别能显著抑制TT、GG和GG型重组荧光素酶的活性（P<0.05）。（2）比较两种不同基因型重组荧光素酶的活性发现，miR-3148（P=0.022）和miR-3190-5p（P=0.024）组存在显著差异，而miR-105的差异无统计学意义（P=0.23），提示SNP位点rs3742106对miR-3148和miR-3190-5p抑制ABCC4基因表达的作用存在影响。【结论】 SNP位点rs3742106通过影响miR-3148和miR-3190-5p与靶基因ABCC4结合，改变了miRNA的调控功能，进而改变了ABCC4基因表达水平，从而参与结直肠癌的发生。本论文通过对转运体基因的miRSNP与人结直肠癌发生、发展及化疗反应的相关性研究，发现ABCC4基因3’-UTR上的SNP位点rs3742106与人结直肠癌的发生相关，且T等位基因携带者患癌风险性更低。同时通过体外功能研究发现，SNP位点rs3742106通过影响miR-3148和miR-3190与靶基因ABCC4结合，改变了miRNA的调控功能，进而改变了ABCC4基因表达水平，从而参与结直肠癌的发生。这为寻找结直肠癌的遗传病因及阐明miRSNP影响结直肠癌易感性的机制提供了新的视角。