心绞痛(angina pectoris)是缺血性心脏病的常见症状,是冠状动脉供血不足引起的心肌短暂急剧缺血、缺氧综合征,为临床上的一个常见病。心肌缺血是造成心绞痛的病理生理学原因,即心肌对氧的供需失去平衡,氧的供给不能满足需求所致。丹参素是丹参水溶性成分中主要的活性成分,是丹参类制剂的重要指标性成分,具有广泛的药理作用,如扩张血管、增加冠脉流量、防治心肌缺血缺氧、抗血栓等。据文献报道,其主要的药理活性——心肌保护作用的作用机制有:钙拮抗作用、清除自由基、激活心肌细胞内向整流钾通道、抗过亚硝酸根氧化作用、抑制心肌肥大、减少心肌细胞内异常蛋白质的增多等。由于结构中含有邻二酚羟基及α-羟基羧酸,丹参素的性质很不稳定,易氧化且脂溶性差。为了寻找新型、高效、稳定的抗心肌缺血药物,同时为了研究其构效关系,本课题组根据丹参素的结构特点,在丹参素结构上引入了酰胺、酰胺醇、烷基及杂环等取代基,系统地对丹参素进行了结构修饰,前期已合成了 89个衍生物。本论文将在此基础上对这些衍生物进行心肌细胞抗缺氧的活性筛选试验,并从中挑选12个衍生物进行抗血小板聚集试验,并根据所得的结果初步推测其构效关系。活性试验表明:(1)大多数化合物对缺氧损伤的心肌细胞有保护作用,其中保护作用能达到约50%以上的有21个化合物;在试验设定的浓度下,效果优于丹参素的有23个化合物;(2)抗血小板凝聚试验结果显示有7个活性较好的化合物;(3)两个模型都优于丹参素的有2个化合物,即:zc-wqy-23、zc-wqy-55。本研究结合两个模型得出的化合物活性数据与设计思路进行分析,初步推测结构与活性之间关系如下:(1)丹参素苯环上的酚羟基可以被改造,其取代基种类、数量、位置都能影响化合物的活性。可能有增效作用或增加化合物稳定性的基团有CH3O-、-OCH2O-,可能会导致降低活性的基团有BnO-、CL-、Br-、F-、NO2-,对活性影响不明显的基团是N(CH3)2-;(2)丹参素中α-OH被α-OCH3取代后抗心肌细胞缺氧的活性总体有下降趋势;(3)丹参素中乳酸结构被改造成噻唑烷二酮环后化合物活性降低,说明噻唑烷二酮环结构可能不是增效基团;(4)羧酸上的羟基被酰胺醇取代,在10个酰胺醇结构中,有5个酰胺醇取代的化合物对活性有增效作用,但构效关系还需进一步试验研究;(5)羧酸上的羟基被酰胺取代,10个酰胺基取代的化合物中有增效作用的有3个,推测N上的碳链长度可能在4个碳之内活性较好;(6)羧酸上的羟基被酰胺基、苄氧基和噻唑烷二酮基取代后,都能提高化合物的脂溶性。