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凋亡功能的异常在肿瘤的发生发展过程中起着重要的作用,抗凋亡因素的增强与促凋亡因素的抑制是肿瘤发生过程中的一个关键环节。BAG-1蛋白是目前研究较多的一种抗凋亡蛋白,其高表达被认为与多种恶性肿瘤的发生关系密切。口腔鳞状上皮细胞癌是常见的一种口腔恶性肿瘤,近年来的研究结果显示,BAG-1蛋白的高表达与口腔鳞状上皮细胞癌的恶性程度、转移以及预后有关。深入了解两者间的相互关系有助于口腔鳞状上皮癌的早期诊断、预后判断以及探索新的治疗手段。BAG-1 是Takayama等[1]于1995 年发现的一种抗凋亡基因, 全称为Bcl-2 结合抗凋亡基因(Bcl-2-associated athanogene-1)。BAG-1基因编码产物BAG-1蛋白为多功能结合蛋白,可与多种信号因子相互结合,调节细胞凋亡、信号传导、细胞增殖、基因转录及细胞运动等功能,其中最重要的是其抗细胞凋亡作用。BAG-1 在人体正常组织中几乎不表达,而在乳腺癌、前列腺癌、大肠癌、肺癌、肾癌、膀胱癌、甲状腺癌及胃肠道恶性肿瘤中都有阳性表达。肿瘤细胞中BAG-1表达与其临床意义方面的研究已成为目前的研究热点之一[2]。口腔鳞状上皮细胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC) 是发生在口腔的最常见肿瘤。本文就BAG-1及其在OSCC的临床意义作一综述。
1BAG-1蛋白的结构与分型
BAG-1基因定位于9 号染色体,其编码产物BAG-1 蛋白是由219 个氨基酸残基组成的酸性蛋白质。BAG-1 蛋白具有4种亚型,即BAG-1L (p50) 、BAG-1M (p46) 、BAG-1S (p33) 和p29,是由共同的mRNA 通过选择不同的起始部位进行翻译而产生的。BAG-1S含量最丰富,主要定位于胞浆;BAG-1L的 N-端具有一个核定位信号区(nuclear localisation signal,NLS)结构,主要定位于胞核;BAG-1M既可定位于胞核,也可定位于胞浆;p29 分布于细胞膜。在结构上,BAG-1蛋白主要包括BAG结构域(BAG Domain)、泛素样结构域(Ubiquitin-like Domain,ULD)、核定位序列(Nuclear Localization Signal,NLS)和酸性氨基酸残基重复序列TRSEEX。羧基末端BAG结构域包括110～124个氨基酸,由3 个反平行的α螺旋构成。其中α1 和α2 是与丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1相互作用的部位,α2 和α3 是与热休克蛋白70 (Hsp70) 相互作用的部位。BAG-1氨基末端的泛素样区域是BAG-1 蛋白与26s 蛋白酶体相互作用的部位。BAG-1 各亚型的氨基末端还有数目不等的TRSEEX 重复区域,其功能不明。核定位序列只存在于BAG-1L和BAG-1M的氮末端,其中BAG-1L含有全长的核定位序列,而BAG-1M只含有部分的核定位序列。核定位序列能够帮助BAG-1M和BAG-1L定位于细胞核中,从而发挥结合DNA、调节核激素受体等功能[3-4]。值得一提的是,虽然BAG-1S不含有核定位序列,但在某些条件下,如经过热休克及激素刺激后,BAG-1S与BAG-1M一样,都可以从细胞浆转移到细胞核[5]。
2BAG-1蛋白调控细胞凋亡的机制
BAG-1蛋白各亚型因不同的亚细胞定位而有着不同的功能,发挥相应的生物学功能,但抗细胞凋亡作用仍是其诸多功能中最为重要的,它通过多种途径来完成这一功能。
2.1与Bcl-2 结合形成复合物:BAG-1蛋白可通过其功能域与Bcl-2相结合,调节Bcl-2的功能。Bcl-2 的主要功能是抑制细胞凋亡,延长细胞寿命。Bcl-2主要位于线粒体外膜,BAG-1可通过与Bcl-2疏水的C端相结合而抑制线粒体释放细胞色素C等凋亡相关因子,从而进一步抑制caspase等的激活,使细胞凋亡受阻。Bcl-2和BAG-1过表达,可使DNA受损的细胞生存期延长,从而导致肿瘤的发生发展。BAG-1 不仅可以增强Bcl-2 的抗凋亡活性,而且也具有独立的抗凋亡作用[6-7]。
2.2 对核激素受体功能的调控作用:核激素受体(nuclear hormone receptor,NHR)是配体依赖性转录因子,也是细胞生长、分化、繁殖和凋亡的主要调控分子。BAG-1可调节一系列NHR的活性,其中包括雄激素受体(androgen receptor,AR)、雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progestogen receptor,PR)、甲状腺素受体(thyroid hormone receptor,TR)、维甲酸受体(retinoic acid receptor,RAR)、糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)和维生素D3受体(vitamin D receptor,VDR)[8-9]。然而,BAG-1并不与所有的核受体发生相互作用,如不与视黄醇类X受体(retinoid X receptor,RXR)发生相互作用[10],也不调控过氧化物酶体增生物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPARγ)的转录激活活性[11]。此外,不同的BAG-1亚型分别调控不同的特异性NHR,例如BAG-1S调控RAR,BAG-1L 和 BAG-1M调控GR[10]。
2.3 与分子伴侣的相互作用:热休克蛋白Hsp70/Hsc70是行使多种功能的分子伴侣,包括帮助新合成的蛋白、变性蛋白或未折叠的蛋白进行构象折叠,它们本身在肿瘤的发生发展中起重要作用。BAG-1是共分子伴侣家族成员,可以与Hsp70和Hsc70相互作用并调节其功能。BAG-1通过BAG结构域与分子伴侣Hsp70/Hsc70结合形成复合体,调节分子伴侣对信号转导蛋白和转录因子的作用,最终影响到细胞的应激反应、凋亡、增生和迁移[12]。BAG-1还可以作为支架分子,将分子伴侣募集在特定的靶分子上,改变靶分子的构象,从而影响细胞行为[13]。并引起细胞内癌基因蛋白水平升高,从而抑制细胞凋亡[14]。
2.4 参与信号通路的调控过程: BAG-1可以调节一系列信号分子的功能,其中最重要的是Raf-1激酶。Raf-1激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶,一般由Ras启动。Raf-1在从细胞表面到细胞核转导细胞生长控制信号的过程中扮演一个重要角色。Raf-1激活MAPKs,导致了一连串的磷酸化级联反应,最终影响特异性的转录因子功能。在正常情况下,Raf-1是由Ras激活,但BAG-1可以不依赖Ras而活化Raf-1激酶,活化后的Raf-1激酶可启动MAPKs信号转导途径,并通过该信号转导途径促进细胞的生长繁殖。因此,过表达的BAG-1在Ras缺限型肿瘤中,可通过活化MAPKs介导肿瘤细胞的生长与繁殖[15]。BAG-1还可与B-Raf相结合。研究结果表明,BAG-1通过与B-Raf 以及Akt在线粒体膜表明形成一个复合物从而调节Bad的磷酸化过程、凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein,IAP)的表达以及细胞的存活[16]。
2.5 与其他因子之间的相互作用: BAG-1 也可以与酪氨酸激酶生长因子受体、肝细胞生长因子受体、血小板源性生长因子受体相结合形成复合物,加强它们的功能而抑制凋亡[17]。BAG-1 可抑制p53 诱导的细胞凋亡,此作用由Bcl-2介导,在肿瘤的发生发展中起着重要的作用[18]。此外,所有的BAG-1亚型结构中都包含一个ULD结构,从而可调控泛素-蛋白酶体途径介导的蛋白质降解过程[19]。
3BAG-1与口腔鳞状上皮细胞癌
在人类的OSCC,细胞浆中BAG-1的高表达与肿瘤的转移和不良预后有关。Shindoh等[20]发现,发生淋巴结转移的原发癌组织与未发生转移的癌组织或者邻近上皮组织相比,往往表达高水平的BAG-1。在侵袭的癌细胞中,可以观察到高水平的细胞浆内BAG-1蛋白。研究发现,尽管BAG-1高表达于淋巴组织转移灶中,原发的OSCC与正常口腔上皮相比核内BAG-1水平下降。此外,Hague等[21]发现,与正常的口腔角质化细胞相比,OSCC细胞可出现比BAG-1L更短的BAG-1亚型的表达量增高。分化程度较高的癌组织中细胞浆中BAG-1的水平相对较低,中等程度以及分化程度较低的肿瘤组织中则往往细胞浆中BAG-1染色程度增加。此外,淋巴结转移灶中胞浆BAG-1又高于相应的原发癌组织,表明胞浆BAG-1水平的增高与OSCC的侵袭性以及转移有关。这与在黑素瘤以及胃癌细胞的研究中发现的BAG-1S参与癌转移的研究结果相印证[22-23]。同样,细胞浆内BAG-1染色水平增高可能反映BAG-1S的高表达,这种现象可见于H157、H357等OSCC细胞系。因此,BAG-1亚型相对丰度的改变、Bag-1总表达水平的增高以及BAG-1亚细胞定位的改变常常发生于口腔的致癌过程中。
OSCC及其转移灶中细胞浆高水平的BAG-1表明BAG-1水平可以作为评价癌组织侵袭性以及转移危险性的一个指标[20]。因此可以作为个性化治疗的一个参考因素,对于“高危”患者可以给予更加主动的治疗手段从而预防转移。Xie等[24]通过舌SCC患者的队列研究发现,高BAG-1表达水平与预后不良成显著的相关性。在他们的研究中,正常组织以及癌组织中均可发现胞浆BAG-1蛋白的表达,同时BAG-1和Bcl-2的表达水平与OSCC之间呈现显著的正相关,尽管没有进一步研究这些蛋白各种亚型的表达水平与凋亡指数之间的相关性,通过染色评分的方式表明BAG-1和Bcl-2的染色程度与凋亡指数之间呈负相关。BAG-1的表达水平还与一些反映肿瘤增殖速度的标记物如Ki-67以及反映肿瘤迁移和侵袭程度的标志物如H-antigen的水平呈显著的相关性[24]。在OSCC,将BAG-1表达水平与其他标志物结合起来可能比单纯的BAG-1表达水平更具有诊断价值。这种想法已经被另外一项研究所证实,在该研究中,研究者利用蛋白芯片技术结合western blotting方法进行结果验证,来检测98名患头颈部SCC (head and neck SCC,HNSCC)患者有关蛋白的表达水平。结果显示,在这些患者中,表达水平增高最为明显的是BAG-1和Hsp70,而两种蛋白都主要存在于肿瘤细胞的胞浆中。这个研究结果表明,两种蛋白都可能是有价值的预后标志物,但是单独则意义可能不大。现有的研究结果表明它们可能通过共同作用促进肿瘤的发生过程,因此BAG-1-Hsp70分子伴侣轴可能成为一个有效的基因治疗靶点[25]。
然而,也有研究者提出了相反的研究报道。Vora等[26]发现80%的粘膜白斑病(一种癌前病变)以及70%的舌癌组织样品的胞浆中均表达BAG-1,而随着恶性程度的进展,BAG-1的表达水平有一定的下降趋势。恶性程度更高(grade 3)的OSCC组织中BAG-1的表达水平要低于恶性程度相对较低(grade 1、2)的癌组织,而且相对低BAG-1表达水平的患者其死亡率更高,而无复发,生存率(relapse-free survival)降低。这意味着低BAG-1表达水平在舌OSCC中是一个预后不良的标志物,这与前述研究结果不一致。出现这种差异的原因可能是由于研究对象的不同。尽管烟草的使用是最常见的OSCC危险因素,但是烟草的使用方法不同也可导致肿瘤细胞出现不同的分子改变。例如:在印度,OSCC主要是由于咀嚼烟草或者是吸鼻烟所致,这与其他地区人们的吸烟习惯不同[27]。在研究中,Vora等[28]使用的是来自于印度的OSCC患者,而前述Shindoh、Hague、Xie等则分别使用的是来自于日本、英国以及挪威的人群。BAG-1转录水平可至少被p53的一些突变位点所促进,而p53的突变位点更多见于普通吸烟所引起的OSCC,而不是咀嚼烟草者。此外另一个可能的因素是在印度的OSCC患者中存在着很高的Ha-ras突变发生率,这意味着BAG-1对Raf-1的激活并不是这些肿瘤发生所必需的[27]。
4小结
作为一个多功能蛋白,BAG-1在肿瘤中的重要作用近年来引起了众多研究者的兴趣。临床研究结果表明BAG-1在多种肿瘤中都高表达。尽管存在少数相反的研究结果,多数研究结果显示,BAG-1高表达可能与OSCC的恶性程度以及转移和预后有关。因此,BAG-1有望成为一个有效的OSCC预后的标志性分子。由于BAG-1分子的功能与Hsc70/Hsp70等关系密切,因此将BAG-1分子与这些分子的表达水平结合起来可能更加具有说服力。此外,这些分子在将来也有望成为新的包括OSCC在内的多种肿瘤的治疗靶点。然而BAG-1 发现的时间毕竟不长,虽然目前已知其可通过多种途径发挥抗凋亡作用,某些具体机制还不是很清楚,对此基因的研究还相当有限,且还存在着一些矛盾的结果。如果要充分了解BAG-1 基因以及其编码的各种亚型蛋白在OSCC中所扮演的角色,以及BAG-1 是否能够成为OSCC早期诊断和判断预后的新指标,甚至作为新的治疗靶点,还有许多工作要做。
[参考文献]
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[收稿日期]2009-09-27 [修回日期]2009-12-30
编辑/李阳利
1BAG-1蛋白的结构与分型
BAG-1基因定位于9 号染色体,其编码产物BAG-1 蛋白是由219 个氨基酸残基组成的酸性蛋白质。BAG-1 蛋白具有4种亚型,即BAG-1L (p50) 、BAG-1M (p46) 、BAG-1S (p33) 和p29,是由共同的mRNA 通过选择不同的起始部位进行翻译而产生的。BAG-1S含量最丰富,主要定位于胞浆;BAG-1L的 N-端具有一个核定位信号区(nuclear localisation signal,NLS)结构,主要定位于胞核;BAG-1M既可定位于胞核,也可定位于胞浆;p29 分布于细胞膜。在结构上,BAG-1蛋白主要包括BAG结构域(BAG Domain)、泛素样结构域(Ubiquitin-like Domain,ULD)、核定位序列(Nuclear Localization Signal,NLS)和酸性氨基酸残基重复序列TRSEEX。羧基末端BAG结构域包括110～124个氨基酸,由3 个反平行的α螺旋构成。其中α1 和α2 是与丝氨酸/苏氨酸激酶Raf-1相互作用的部位,α2 和α3 是与热休克蛋白70 (Hsp70) 相互作用的部位。BAG-1氨基末端的泛素样区域是BAG-1 蛋白与26s 蛋白酶体相互作用的部位。BAG-1 各亚型的氨基末端还有数目不等的TRSEEX 重复区域,其功能不明。核定位序列只存在于BAG-1L和BAG-1M的氮末端,其中BAG-1L含有全长的核定位序列,而BAG-1M只含有部分的核定位序列。核定位序列能够帮助BAG-1M和BAG-1L定位于细胞核中,从而发挥结合DNA、调节核激素受体等功能[3-4]。值得一提的是,虽然BAG-1S不含有核定位序列,但在某些条件下,如经过热休克及激素刺激后,BAG-1S与BAG-1M一样,都可以从细胞浆转移到细胞核[5]。
2BAG-1蛋白调控细胞凋亡的机制
BAG-1蛋白各亚型因不同的亚细胞定位而有着不同的功能,发挥相应的生物学功能,但抗细胞凋亡作用仍是其诸多功能中最为重要的,它通过多种途径来完成这一功能。
2.1与Bcl-2 结合形成复合物:BAG-1蛋白可通过其功能域与Bcl-2相结合,调节Bcl-2的功能。Bcl-2 的主要功能是抑制细胞凋亡,延长细胞寿命。Bcl-2主要位于线粒体外膜,BAG-1可通过与Bcl-2疏水的C端相结合而抑制线粒体释放细胞色素C等凋亡相关因子,从而进一步抑制caspase等的激活,使细胞凋亡受阻。Bcl-2和BAG-1过表达,可使DNA受损的细胞生存期延长,从而导致肿瘤的发生发展。BAG-1 不仅可以增强Bcl-2 的抗凋亡活性,而且也具有独立的抗凋亡作用[6-7]。
2.2 对核激素受体功能的调控作用:核激素受体(nuclear hormone receptor,NHR)是配体依赖性转录因子,也是细胞生长、分化、繁殖和凋亡的主要调控分子。BAG-1可调节一系列NHR的活性,其中包括雄激素受体(androgen receptor,AR)、雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progestogen receptor,PR)、甲状腺素受体(thyroid hormone receptor,TR)、维甲酸受体(retinoic acid receptor,RAR)、糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)和维生素D3受体(vitamin D receptor,VDR)[8-9]。然而,BAG-1并不与所有的核受体发生相互作用,如不与视黄醇类X受体(retinoid X receptor,RXR)发生相互作用[10],也不调控过氧化物酶体增生物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPARγ)的转录激活活性[11]。此外,不同的BAG-1亚型分别调控不同的特异性NHR,例如BAG-1S调控RAR,BAG-1L 和 BAG-1M调控GR[10]。
2.3 与分子伴侣的相互作用:热休克蛋白Hsp70/Hsc70是行使多种功能的分子伴侣,包括帮助新合成的蛋白、变性蛋白或未折叠的蛋白进行构象折叠,它们本身在肿瘤的发生发展中起重要作用。BAG-1是共分子伴侣家族成员,可以与Hsp70和Hsc70相互作用并调节其功能。BAG-1通过BAG结构域与分子伴侣Hsp70/Hsc70结合形成复合体,调节分子伴侣对信号转导蛋白和转录因子的作用,最终影响到细胞的应激反应、凋亡、增生和迁移[12]。BAG-1还可以作为支架分子,将分子伴侣募集在特定的靶分子上,改变靶分子的构象,从而影响细胞行为[13]。并引起细胞内癌基因蛋白水平升高,从而抑制细胞凋亡[14]。
2.4 参与信号通路的调控过程: BAG-1可以调节一系列信号分子的功能,其中最重要的是Raf-1激酶。Raf-1激酶是丝氨酸/苏氨酸激酶,一般由Ras启动。Raf-1在从细胞表面到细胞核转导细胞生长控制信号的过程中扮演一个重要角色。Raf-1激活MAPKs,导致了一连串的磷酸化级联反应,最终影响特异性的转录因子功能。在正常情况下,Raf-1是由Ras激活,但BAG-1可以不依赖Ras而活化Raf-1激酶,活化后的Raf-1激酶可启动MAPKs信号转导途径,并通过该信号转导途径促进细胞的生长繁殖。因此,过表达的BAG-1在Ras缺限型肿瘤中,可通过活化MAPKs介导肿瘤细胞的生长与繁殖[15]。BAG-1还可与B-Raf相结合。研究结果表明,BAG-1通过与B-Raf 以及Akt在线粒体膜表明形成一个复合物从而调节Bad的磷酸化过程、凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein,IAP)的表达以及细胞的存活[16]。
2.5 与其他因子之间的相互作用: BAG-1 也可以与酪氨酸激酶生长因子受体、肝细胞生长因子受体、血小板源性生长因子受体相结合形成复合物,加强它们的功能而抑制凋亡[17]。BAG-1 可抑制p53 诱导的细胞凋亡,此作用由Bcl-2介导,在肿瘤的发生发展中起着重要的作用[18]。此外,所有的BAG-1亚型结构中都包含一个ULD结构,从而可调控泛素-蛋白酶体途径介导的蛋白质降解过程[19]。
3BAG-1与口腔鳞状上皮细胞癌
在人类的OSCC,细胞浆中BAG-1的高表达与肿瘤的转移和不良预后有关。Shindoh等[20]发现,发生淋巴结转移的原发癌组织与未发生转移的癌组织或者邻近上皮组织相比,往往表达高水平的BAG-1。在侵袭的癌细胞中,可以观察到高水平的细胞浆内BAG-1蛋白。研究发现,尽管BAG-1高表达于淋巴组织转移灶中,原发的OSCC与正常口腔上皮相比核内BAG-1水平下降。此外,Hague等[21]发现,与正常的口腔角质化细胞相比,OSCC细胞可出现比BAG-1L更短的BAG-1亚型的表达量增高。分化程度较高的癌组织中细胞浆中BAG-1的水平相对较低,中等程度以及分化程度较低的肿瘤组织中则往往细胞浆中BAG-1染色程度增加。此外,淋巴结转移灶中胞浆BAG-1又高于相应的原发癌组织,表明胞浆BAG-1水平的增高与OSCC的侵袭性以及转移有关。这与在黑素瘤以及胃癌细胞的研究中发现的BAG-1S参与癌转移的研究结果相印证[22-23]。同样,细胞浆内BAG-1染色水平增高可能反映BAG-1S的高表达,这种现象可见于H157、H357等OSCC细胞系。因此,BAG-1亚型相对丰度的改变、Bag-1总表达水平的增高以及BAG-1亚细胞定位的改变常常发生于口腔的致癌过程中。
OSCC及其转移灶中细胞浆高水平的BAG-1表明BAG-1水平可以作为评价癌组织侵袭性以及转移危险性的一个指标[20]。因此可以作为个性化治疗的一个参考因素,对于“高危”患者可以给予更加主动的治疗手段从而预防转移。Xie等[24]通过舌SCC患者的队列研究发现,高BAG-1表达水平与预后不良成显著的相关性。在他们的研究中,正常组织以及癌组织中均可发现胞浆BAG-1蛋白的表达,同时BAG-1和Bcl-2的表达水平与OSCC之间呈现显著的正相关,尽管没有进一步研究这些蛋白各种亚型的表达水平与凋亡指数之间的相关性,通过染色评分的方式表明BAG-1和Bcl-2的染色程度与凋亡指数之间呈负相关。BAG-1的表达水平还与一些反映肿瘤增殖速度的标记物如Ki-67以及反映肿瘤迁移和侵袭程度的标志物如H-antigen的水平呈显著的相关性[24]。在OSCC,将BAG-1表达水平与其他标志物结合起来可能比单纯的BAG-1表达水平更具有诊断价值。这种想法已经被另外一项研究所证实,在该研究中,研究者利用蛋白芯片技术结合western blotting方法进行结果验证,来检测98名患头颈部SCC (head and neck SCC,HNSCC)患者有关蛋白的表达水平。结果显示,在这些患者中,表达水平增高最为明显的是BAG-1和Hsp70,而两种蛋白都主要存在于肿瘤细胞的胞浆中。这个研究结果表明,两种蛋白都可能是有价值的预后标志物,但是单独则意义可能不大。现有的研究结果表明它们可能通过共同作用促进肿瘤的发生过程,因此BAG-1-Hsp70分子伴侣轴可能成为一个有效的基因治疗靶点[25]。
然而,也有研究者提出了相反的研究报道。Vora等[26]发现80%的粘膜白斑病(一种癌前病变)以及70%的舌癌组织样品的胞浆中均表达BAG-1,而随着恶性程度的进展,BAG-1的表达水平有一定的下降趋势。恶性程度更高(grade 3)的OSCC组织中BAG-1的表达水平要低于恶性程度相对较低(grade 1、2)的癌组织,而且相对低BAG-1表达水平的患者其死亡率更高,而无复发,生存率(relapse-free survival)降低。这意味着低BAG-1表达水平在舌OSCC中是一个预后不良的标志物,这与前述研究结果不一致。出现这种差异的原因可能是由于研究对象的不同。尽管烟草的使用是最常见的OSCC危险因素,但是烟草的使用方法不同也可导致肿瘤细胞出现不同的分子改变。例如:在印度,OSCC主要是由于咀嚼烟草或者是吸鼻烟所致,这与其他地区人们的吸烟习惯不同[27]。在研究中,Vora等[28]使用的是来自于印度的OSCC患者,而前述Shindoh、Hague、Xie等则分别使用的是来自于日本、英国以及挪威的人群。BAG-1转录水平可至少被p53的一些突变位点所促进,而p53的突变位点更多见于普通吸烟所引起的OSCC,而不是咀嚼烟草者。此外另一个可能的因素是在印度的OSCC患者中存在着很高的Ha-ras突变发生率,这意味着BAG-1对Raf-1的激活并不是这些肿瘤发生所必需的[27]。
4小结
作为一个多功能蛋白,BAG-1在肿瘤中的重要作用近年来引起了众多研究者的兴趣。临床研究结果表明BAG-1在多种肿瘤中都高表达。尽管存在少数相反的研究结果,多数研究结果显示,BAG-1高表达可能与OSCC的恶性程度以及转移和预后有关。因此,BAG-1有望成为一个有效的OSCC预后的标志性分子。由于BAG-1分子的功能与Hsc70/Hsp70等关系密切,因此将BAG-1分子与这些分子的表达水平结合起来可能更加具有说服力。此外,这些分子在将来也有望成为新的包括OSCC在内的多种肿瘤的治疗靶点。然而BAG-1 发现的时间毕竟不长,虽然目前已知其可通过多种途径发挥抗凋亡作用,某些具体机制还不是很清楚,对此基因的研究还相当有限,且还存在着一些矛盾的结果。如果要充分了解BAG-1 基因以及其编码的各种亚型蛋白在OSCC中所扮演的角色,以及BAG-1 是否能够成为OSCC早期诊断和判断预后的新指标,甚至作为新的治疗靶点,还有许多工作要做。
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[收稿日期]2009-09-27 [修回日期]2009-12-30
编辑/李阳利