摘要：以2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑为原料,将缩和、氧化两步反应一勺烩合成奥美拉唑，同时考察了氧化反应中氧化剂的选取。
　　关键词：奥美拉唑合成
　　
　　
　　奥美拉唑(omeprazole，1)化学名为5-甲氧基-2-｛［（4-甲氧基-3,5-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基｝-1H-苯并咪唑，是瑞典Astra公司研制开发的第一代苯并咪唑类胃酸质子泵抑制剂，用于治疗消化性胃溃疡和反食性胃炎等疾病。该药无严重的副作用，耐受性良好，适用于治疗胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎、卓-艾氏综合症，是目前已发现的胃酸抑制剂中疗效最强者之一。
　　文献［1,2］报道将(2)与(3)缩和后，将缩和物(4)分离出来，再进行氧化反应，从而得到奥美拉唑。
　　本文对以上工艺进行了改进：将缩和、氧化两步反应“一勺烩”合成奥美拉唑。(2)与(3)在碱性条件下缩和后，滤除反应生成的盐，调节pH至中性，浓缩蒸除溶剂，二氯甲烷提取后，蒸除二氯甲烷，加乙酸乙酯溶解，在催化剂存在下，氧化剂氧化得到奥美拉唑(1)。
　　
　　一、实验部分
　　在洁净的500ml反应瓶中投入乙醇180ml，搅拌下，加入氢氧化钠9.2g、水21ml，化合物2(22.1g，0.1mol)化合物3(18.0g，0.1mol)，升溫至回流，保温反应5h，反应毕降温，过滤，滤液用冰醋酸调节至pH＝6～7，常压蒸除乙醇后，加入适量的二氯甲烷和水，分层，水层用适量二氯甲烷提取，有机层合并，经无水硫酸钠干燥后，蒸除二氯甲烷，乙酸乙酯溶解后，加入催化剂3.0g，20～40℃下滴加50％双氧水(20.4g，0.30mol)，滴加完毕于20～40℃保温反应，降温，抽滤，水和乙酸乙酯洗涤，室温真空干燥，得白色结晶粉末(1)28g，收率81.1％，mp：150.5～155.0℃，含量(HPLC) 99.8%。
　　二、结果与讨论
　　（一）氧化剂的选择
　　
　　序号 氧化剂 反应程度 得量(g) 收率(%) 质量
　　1 间氯过氧苯甲酸 反应终点不易控制 17.9 52.0 产物中含有5%的砜(杂质)
　　2 双氧水 反应温和 26.2 75.9 奥美拉唑含量(HPLC) 99.8%
　　
　　通过对氧化剂的考察，选用间氯过氧苯甲酸作为氧化剂，反应终点不易控制；双氧水作为氧化剂，反应条件温和，最终产物质量好，收率高。最终确定氧化剂为双氧水。
　　（二）氧化保温温度对氧化反应的影响
　　
　　序号 氧化保温温度 反应程度 得量(g) 收率(%) 质量
　　1 0℃以下 反应缓慢，不完全 15.6 45.3 化合物4残留20.2%
　　2 0～10℃ 反应缓慢，不完全 17.3 50.2 化合物4残留11.4%
　　3 10～20℃ 反应缓慢，不完全 18.9 54.7 化合物4残留5.1%
　　4 20～40℃ 反应完全 26.2 75.9 化合物4残留小于0.5%
　　奥美拉唑含量(HPLC) 99.8%
　　5 40℃以上 反应过头 21.4 62.0 产物中含有5%的砜(杂质)
　　
　　由上表可知，氧化保温温度过低，反应慢，不完全，化合物4残留较多，质量差，温度过高，极易过氧化，生成砜(杂质)，比较适宜的温度为20～40℃。
　　（三）氧化保温时间对氧化反应的影响
　　
　　序号 氧化保温时间 反应程度 得量(g) 收率(%) 质量
　　1 3小时 反应不完全 17.7 51.2 化合物4残留18.7%
　　2 5小时 反应不完全 22.5 65.1 化合物4残留7.6%
　　3 7小时 反应不完全 23.3 67.5 化合物4残留4.1%
　　4 9小时 反应完全 27 78.2 化合物4残留小于0.5%
　　奥美拉唑含量(HPLC) 99.7%
　　5 11小时 反应过头 21.4 62.0 产物中含有5%的砜(杂质)
　　
　　由上表可知，氧化保温时间短，反应不完全，化合物4残留多，质量差，时间长，极易过氧化，生成杂质砜。最佳的保温时间是9小时。
　　三、结论
　　1.氧化反应的最佳反应条件是：氧化保温温度为20～40℃，氧化保温时间为9小时。
　　2.以2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑为原料，将缩和、氧化两步反应一勺烩，中间体不分离，合成奥美拉唑。本工艺具有反应条件温和，操作简便，成本低等优点，具有很好的工业化应用前景。
　　参考文献
　　［1］陈芬儿：有机药物合成法（第一卷）82～88.
　　［2］EP 484265