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【摘要】 目的 寻找较为有效可行的血生化标志物应用于脑卒中病因学诊断,从而指导临床卒中亚型(尤其是心源性卒中)的明确诊断和后续进一步治疗与预防的开展。方法 收集本院神经内科2008年1月至2008年12月间因急性脑卒中住院患者的临床资料。所有患者均经脑CT、磁共振成像(MRI)、心脑血管超声及其他检查手段确诊,并经TOAST分类标准进行病因学评估鉴定。血样于患者急诊入院后24 h内采样,进行如下数种血生化标志物检查:C反应蛋白(CRP),D 二聚体(D dimer,DD),脑钠肽(BNP)(均使用ELISA法测定)。并根据检查结果分析卒中亚型诊断中上述血生化标志物的临床应用价值。结果 入选71例急性缺血性脑卒中患者。与其他亚型卒中患者比较,在心源性卒中患者中,检查发现存在较高水平的BNP与DD表达(P<0.05)。结论 使用上述血生化标志物检查,可能成为急性期心源性卒中诊断的一种较为可行有效的诊断方法,并指导其他进一步诊断性检查及后续防治措施的开展。
【关键词】心源性脑卒中;脑钠肽;D 二聚体;C反应蛋白
Diagnosis of cardioembolic stroke with plasma Biomarkers in clinical application
LIU Tuan jie.Department of neurology,Baoshan Division of the 1St People’s Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200940,China
【Abstract】 Objective To seek a feasible strategy in etiologic diagnosis of ischemic stroke subtypes with plasma biomarkers.Methods Inpatients with acute stroke from neurology department from Jan.2008 to Dec.2008 were recruited.Brain CT,MRI,ultrasonography,cardiac evaluations,and other tests were done to identify an etiologic diagnosis according to TOAST classification.Blood samples were drawn on emergency department arrival(within 24 hours)to test selected biomarkers:C reactive protein,D dimer and brain natriuretic peptide(BNP)(assayed by ELISA).The results were used to examine the diagnostic value of biochemical markers to differentiate stroke etiologies(ep.cardioembolic stroke subtype).Results A total of 71 hospitalized patients with ischemic stroke were enrolled during the observation period.Higher levels of BNP and D dimer were observed in patients with cardioembolic stroke than other stroke subtypes(P<0.05).Conclusion Using a combination of BNP and DD may be a feasible strategy to improve the diagnosis of cardioembolic stroke in the acute phase,thus guiding other diagnostic tests and accelerating the start of optimal secondary prevention.
【Key words】 Cardioembolic Stroke; Brain Natriuretic Peptides; D dimer;C reactive protein
脑卒中是目前世界上致死、致残的主要疾病之一,每年有超过500万的患者因卒中及其并发症而死亡,并且大约有1/6的患者卒中后5年内可再次发生卒中。因为缺血性卒中是一种多病因的疾病,故在不同亚型卒中,如何有针对性的开展急性期治疗和远期复发防治是非常有必要的,所以对于每一位患者明确卒中病因诊断及其重要。
由于约35%的缺血性卒中事件属于隐源性事件[1,2],目前临床上许多患者在各种相关病因学检查后仍然仅能给予未定性卒中的诊断,从而延误了最为理想的二级预防治疗的开展。
因为不同卒中亚型的病理学基础的不尽相同,笔者大胆的猜想不同的卒中亚型可能与血浆中某些特殊的蛋白成份之间存在着关联性。虽然目前缺乏大范围推广使用的卒中病因学诊断血生化标志物试剂,但是可喜的是已经有不少学者开展了不同亚型卒中病变中蛋白质组学的表达研究[3 5]。目前已有的研究提示卒中血生化标志物成份组学与心脏疾病或血栓形成、栓塞性疾病之间存在着密切联系[6]。本研究中,笔者检测了目前较为广泛使用的3种血浆蛋白成份(CRP,BNP,DD),以期了解其在卒中急性期的变化,从而指导临床卒中亚型的诊断、治疗及预防。
1 对象和方法
1.1 研究对象 研究对象为本院神经内科2008年1月至2008年12月间因急性脑卒中住院患者,以卒中发病后24 h内为时限抽取血样(去除重复入院患者数,排除明确感染性疾病或恶性疾病患者,排除经脑CT或MRI检查明确脑出血患者)。
1.2 卒中分型与评分 详细了解每位患者既往心血管疾病危险因素史,明确可能潜在的脑卒中病因机制,使用TOAST分类法标准将卒中患者划分为如下5种主要病理亚型:①大动脉粥样硬化性脑血栓形成;②心源性卒中;③腔隙性卒中;④其他已知病因的栓塞;⑤未定性的卒中。其中其他已知病因者指临床罕见类型的卒中,如因非动脉硬化性血管病变、高凝状态、造血干细胞系统疾病所致的脑卒中,因该种类型病患临床病例数稀少,故本研究未入选相关患者。此外本研究同样参考了OCSP卒中分类标准,以患者临床症状、梗死部位及梗死程度进行评估。卒中神经功能评分采用NIHSS评分标准。
1.3 神经影像学检查 采用脑CT、MRI、脑血管计算机断层扫描(CTA)、脑血管磁共振(MRA)、经颅多普勒超声(TCD)及心血管超声检查予以明确心脑血管病变。
1.4 血生化标志物免疫学检查 卒中患者发病后24 h内,常规治疗前留取血样,EDTA管3000 rpm离心15 min后, 80℃保存。采用ELISA方法检测。
1.5 统计学方法 应用SPSS 13.0统计软件进行分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况 入选患者平均年龄(72+12)岁,男36例(50.7%),女35例(49.3%)。轻度神经功能缺损者(NIHSS评分<8)43例(60.6%);中度神经功能缺损者(NIHSS评分8~20)24例(33.8%);重度神经功能缺损者(NIHSS评分>20)4例(5.6%)。OCSP分类标准评估患者:28例(39.4%)为部分性大脑前动脉系统栓塞;16例(22.5%)为完全性大脑前动脉系统栓塞;16例(22.5%)为腔隙性梗死;11例(15.5%)为后循环系统栓塞。TOAST卒中亚型分类标准评估患者:26例为心源性卒中患者(36.6%),15例为动脉粥样硬化性卒中患者(21.1%),13例为腔隙性卒中患者(18.3%),17例为未定性卒中患者(23.9%)。
不同亚型卒中患者血生化标志物(BNP、DD与CRP)浓度分布分析见表1。在心源性卒中患者中BNP和DD水平二者显著性升高(P<0.01),未能发现CRP浓度变化在各亚型卒中病变中的统计学意义上的区别(P>0.05)。此外参照患者的NIHSS评分和OCSP分类标准,笔者发现在完全性大脑前动脉系统栓塞患者中BNP和DD显著性升高(P<0.01)。
表1
不同亚型卒中患者血生化标志物浓度分布
所有卒中患者n=71心源性卒中n=26动脉硬化性卒中n=15腔隙性卒中n=13未定性卒中n=17P值
BNP(pg/ml)64.7(23.2~170.3)151.9(67.2~241.3)43.7(0~110.2)35.1(0~81.5)47.8(13.4~110.6)<0.01
DD(μg/mL)0.8(0.3~1.9)1.3(0.5~2.4)0.6(0.2~1.8)0.5(0.3~1.4)0.8(0.3~1.8)<0.01
CRP(μg/ml)11.6(4.9~26.7)12.3(4.6~29.1)8.6(4.2~21.5)9.7(4.6~24.1)12.4(5.4~28.3)0.52
注:血生化标志物浓度分布以中位数(四分位数)表示
此外笔者尝试对心源性卒中预测危险因素进行风险评估,结果如下:房颤OR 14.5(CI 8.3~27.5,P<0.01);在排除房颤危险因素前提下, BNP>76 pg/ml OR 3.2(CI 1.9~5.4,P<0.01); DD>0.96 μg/ml OR 2.3(CI 1.4~4.2,P<0.01)。故此笔者推测,BNP与DD可以成为心源性卒中的独立预测因子。
3 讨论
本研究提示BNP、DD等血生化标志物可较为有效的将心源性卒中与其他亚型加以区分。BNP作为一种血管活性肽激素,具有促进钠排泄、利尿、舒张血管活性,一般可分为心源性和脑源性来源,缺血性卒中的研究中发现BNP可在卒中急性期升高,并可作为预测卒中死亡率的预测因子[7,8]。DD作为纤维蛋白降解产物,一般常作为凝血系统失衡的标志物,缺血性卒中(包含心源性卒中)的研究中同样可发现DD在急性与亚急性期具有升高表现,可作为多种新发血管疾病的检测因子。Joan等[9]学者研究发现排除了房颤、性别、年龄、各种心血管危险因素的影响后,DD与BNP可有效地作为心源性卒中的独立预测因子。
BNP等因子常规应用于临床心血管疾病诊断,如BNP应用于心功能衰竭诊断,而在卒中方面则较为少见[6,10]。Ageno等[3]学者报告使用DD 2 μg/ml为临界值筛查心源性卒中,其敏感性59.3%,特异性93.2%;Joan等[9]学者研究提示使用BNP>76 pg/ml为临界值筛查心源性卒中,其敏感性72%,特异性56%;使用DD>0.96 μg/ml为临界值筛查心源性卒中,其敏感性69%,特异性64%;综合使用BNP和DD指标(BNP>76 pg/ml与DD>0.96 μg/ml)筛查心源性卒中,其敏感性66.5%,特异性91.3%。
BNP一般主要由心肌细胞分泌,此外有研究[11]提示其存在神经源性分泌,正常情况下由于血脑屏障的缘故,神经源性BNP一般不能分泌入血,但在脑缺血状态时,血脑屏障通透性增加,导致脑组织释放的多种成份可通过异常状态的血脑屏障入血,其中就包括神经源性BNP。因此可以大胆推测神经源性BNP释放入血与脑组织缺血性病变相关(包括缺血性卒中),卒中急性期测定血BNP浓度的变化,可一定程度反映缺血脑组织合成及分泌BNP增加程度。已有研究提示BNP可在卒中急性期明显升高,且血BNP水平与脑神经失功程度存在关联性[7,8,12]。房颤患者左房是BNP的重要来源[13],此类患者血BNP水平往往较非房颤对照组明显升高。有研究进一步提示[14],房颤合并临床典型卒中患者的血BNP水平较单纯房颤者明显升高。
高水平DD可作为心源性卒中的独立预测因子。在多项的研究中发现[15],脑缺血病变中凝血纤溶系统可被异常激活,而DD正是作为常用的凝血系统活化的标志物之一。卒中后,增强的凝血系统活化可反映血栓形成,血管阻塞病变。
本研究作为单中心研究,临床病例数较少,且由于目前缺乏缺血性卒中病理的诊断金标准(尸体解剖),而现有的诊断标准(TOAST与OCSP)并非100%可靠,故存在不小的局限性,所以有待进行大样本、多中心、前瞻性研究进行进一步的研究讨论。但是根据本研究和既往的国内外研究,笔者有理由相信BNP、DD等血生化标志物可以作为一项有效的手段应用于急性卒中的诊治。
参考文献
[1] Brott T,Bogousslavsky J.Treatment of acute ischemic stroke.N Engl J Med,2000,343:710 722.
[2] Kolominsky Rabas PL,Weber M,Gefeller O,et al.Epidemiology of ischemic stroke subtypes according to TOAST criteria.incidence,recurrence,and long term survival in ischemic stroke subtypes:a population based study.Stroke,2001,32:2735 2740.
[3] Ageno W,Finazzi S,Steidl L,et al.Plasma measurement of D dimer levels for the early diagnosis of ischemic stroke subtypes.Arch Intern Med,2002,162:2589 2593.
[4] Furie KL,Rosenberg R,Thompson JL,et al.Thrombin generation in non cardioembolic stroke subtypes:the Hemostatic System Activation Study.Neurology,2004,63:777 784.
[5] Tombul T,Atbas C,Anlar O.Hemostatic markers and platelet aggregation factors as predictive markers for type of stroke and neurological disability following cerebral infarction.J Clin Neurosci,2005,12:429 434.
[6] Panteghini M.Role and importance of biochemical markers in clinical cardiology.Eur Heart J,2004,25:1187 1196.
[7] Brosnan MJ,Clark JS,Jeffs B,et al.Genes encoding atrial and brain natriuretic peptides as candidates for sensitivity to brain ischemia in stroke prone hypertensive rats.Hypertension,1999,33:290 297.
[8] Ma¨kikallio AM,Ma¨kikallio TH,Korpelainen JT,et al.Natriuretic peptides and mortality after stroke.Stroke,2005,36:1016 1020.
[9] Joan Montaner,Mila Perea Gainza,Pilar Delgado,et al.Etiologic Diagnosis of Ischemic Stroke Subtypes With Plasma Biomarkers.Stroke,2008,39:2280 2287.
[10] Lynch JR,Blessing R,White WD,et al.Novel diagnostic test for acute stroke.Stroke,2004,35:57 63.
[11] Levin ER,Gardner DG,Samson WK.Natriuretic peptides.N Engl J Med,1998,339:321 328.
[12] Nakagawa K,Yamaguchi T,Seida M,et al.Plasma concentrations of brain natriuretic peptides in patients with acute ischemic stroke.Cerebrovasc Dis,2005,19:157 164.
[13] Inoue S,Murakami Y,Sano K,et al.Atrium as a source of brain natriuretic polypeptide in patients with atrial fibrillation.J Card Failure,2000,6:92 96.
[14] Shimizu H,Murakami Y,Inoue S,et al.High plasma brain natriuretic polypeptide level as a marker of risk for thromboembolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation.Stroke,2002,33:1005 1010.
[15] Tohgi H,Kawashima M,Tamura K,et al.Coagulation fibrinolysis abnormalities in acute and chronic phases of cerebral thrombosis and embolism.Stroke,1990,21:1663 1667.
【关键词】心源性脑卒中;脑钠肽;D 二聚体;C反应蛋白
Diagnosis of cardioembolic stroke with plasma Biomarkers in clinical application
LIU Tuan jie.Department of neurology,Baoshan Division of the 1St People’s Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200940,China
【Abstract】 Objective To seek a feasible strategy in etiologic diagnosis of ischemic stroke subtypes with plasma biomarkers.Methods Inpatients with acute stroke from neurology department from Jan.2008 to Dec.2008 were recruited.Brain CT,MRI,ultrasonography,cardiac evaluations,and other tests were done to identify an etiologic diagnosis according to TOAST classification.Blood samples were drawn on emergency department arrival(within 24 hours)to test selected biomarkers:C reactive protein,D dimer and brain natriuretic peptide(BNP)(assayed by ELISA).The results were used to examine the diagnostic value of biochemical markers to differentiate stroke etiologies(ep.cardioembolic stroke subtype).Results A total of 71 hospitalized patients with ischemic stroke were enrolled during the observation period.Higher levels of BNP and D dimer were observed in patients with cardioembolic stroke than other stroke subtypes(P<0.05).Conclusion Using a combination of BNP and DD may be a feasible strategy to improve the diagnosis of cardioembolic stroke in the acute phase,thus guiding other diagnostic tests and accelerating the start of optimal secondary prevention.
【Key words】 Cardioembolic Stroke; Brain Natriuretic Peptides; D dimer;C reactive protein
脑卒中是目前世界上致死、致残的主要疾病之一,每年有超过500万的患者因卒中及其并发症而死亡,并且大约有1/6的患者卒中后5年内可再次发生卒中。因为缺血性卒中是一种多病因的疾病,故在不同亚型卒中,如何有针对性的开展急性期治疗和远期复发防治是非常有必要的,所以对于每一位患者明确卒中病因诊断及其重要。
由于约35%的缺血性卒中事件属于隐源性事件[1,2],目前临床上许多患者在各种相关病因学检查后仍然仅能给予未定性卒中的诊断,从而延误了最为理想的二级预防治疗的开展。
因为不同卒中亚型的病理学基础的不尽相同,笔者大胆的猜想不同的卒中亚型可能与血浆中某些特殊的蛋白成份之间存在着关联性。虽然目前缺乏大范围推广使用的卒中病因学诊断血生化标志物试剂,但是可喜的是已经有不少学者开展了不同亚型卒中病变中蛋白质组学的表达研究[3 5]。目前已有的研究提示卒中血生化标志物成份组学与心脏疾病或血栓形成、栓塞性疾病之间存在着密切联系[6]。本研究中,笔者检测了目前较为广泛使用的3种血浆蛋白成份(CRP,BNP,DD),以期了解其在卒中急性期的变化,从而指导临床卒中亚型的诊断、治疗及预防。
1 对象和方法
1.1 研究对象 研究对象为本院神经内科2008年1月至2008年12月间因急性脑卒中住院患者,以卒中发病后24 h内为时限抽取血样(去除重复入院患者数,排除明确感染性疾病或恶性疾病患者,排除经脑CT或MRI检查明确脑出血患者)。
1.2 卒中分型与评分 详细了解每位患者既往心血管疾病危险因素史,明确可能潜在的脑卒中病因机制,使用TOAST分类法标准将卒中患者划分为如下5种主要病理亚型:①大动脉粥样硬化性脑血栓形成;②心源性卒中;③腔隙性卒中;④其他已知病因的栓塞;⑤未定性的卒中。其中其他已知病因者指临床罕见类型的卒中,如因非动脉硬化性血管病变、高凝状态、造血干细胞系统疾病所致的脑卒中,因该种类型病患临床病例数稀少,故本研究未入选相关患者。此外本研究同样参考了OCSP卒中分类标准,以患者临床症状、梗死部位及梗死程度进行评估。卒中神经功能评分采用NIHSS评分标准。
1.3 神经影像学检查 采用脑CT、MRI、脑血管计算机断层扫描(CTA)、脑血管磁共振(MRA)、经颅多普勒超声(TCD)及心血管超声检查予以明确心脑血管病变。
1.4 血生化标志物免疫学检查 卒中患者发病后24 h内,常规治疗前留取血样,EDTA管3000 rpm离心15 min后, 80℃保存。采用ELISA方法检测。
1.5 统计学方法 应用SPSS 13.0统计软件进行分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般情况 入选患者平均年龄(72+12)岁,男36例(50.7%),女35例(49.3%)。轻度神经功能缺损者(NIHSS评分<8)43例(60.6%);中度神经功能缺损者(NIHSS评分8~20)24例(33.8%);重度神经功能缺损者(NIHSS评分>20)4例(5.6%)。OCSP分类标准评估患者:28例(39.4%)为部分性大脑前动脉系统栓塞;16例(22.5%)为完全性大脑前动脉系统栓塞;16例(22.5%)为腔隙性梗死;11例(15.5%)为后循环系统栓塞。TOAST卒中亚型分类标准评估患者:26例为心源性卒中患者(36.6%),15例为动脉粥样硬化性卒中患者(21.1%),13例为腔隙性卒中患者(18.3%),17例为未定性卒中患者(23.9%)。
不同亚型卒中患者血生化标志物(BNP、DD与CRP)浓度分布分析见表1。在心源性卒中患者中BNP和DD水平二者显著性升高(P<0.01),未能发现CRP浓度变化在各亚型卒中病变中的统计学意义上的区别(P>0.05)。此外参照患者的NIHSS评分和OCSP分类标准,笔者发现在完全性大脑前动脉系统栓塞患者中BNP和DD显著性升高(P<0.01)。
表1
不同亚型卒中患者血生化标志物浓度分布
所有卒中患者n=71心源性卒中n=26动脉硬化性卒中n=15腔隙性卒中n=13未定性卒中n=17P值
BNP(pg/ml)64.7(23.2~170.3)151.9(67.2~241.3)43.7(0~110.2)35.1(0~81.5)47.8(13.4~110.6)<0.01
DD(μg/mL)0.8(0.3~1.9)1.3(0.5~2.4)0.6(0.2~1.8)0.5(0.3~1.4)0.8(0.3~1.8)<0.01
CRP(μg/ml)11.6(4.9~26.7)12.3(4.6~29.1)8.6(4.2~21.5)9.7(4.6~24.1)12.4(5.4~28.3)0.52
注:血生化标志物浓度分布以中位数(四分位数)表示
此外笔者尝试对心源性卒中预测危险因素进行风险评估,结果如下:房颤OR 14.5(CI 8.3~27.5,P<0.01);在排除房颤危险因素前提下, BNP>76 pg/ml OR 3.2(CI 1.9~5.4,P<0.01); DD>0.96 μg/ml OR 2.3(CI 1.4~4.2,P<0.01)。故此笔者推测,BNP与DD可以成为心源性卒中的独立预测因子。
3 讨论
本研究提示BNP、DD等血生化标志物可较为有效的将心源性卒中与其他亚型加以区分。BNP作为一种血管活性肽激素,具有促进钠排泄、利尿、舒张血管活性,一般可分为心源性和脑源性来源,缺血性卒中的研究中发现BNP可在卒中急性期升高,并可作为预测卒中死亡率的预测因子[7,8]。DD作为纤维蛋白降解产物,一般常作为凝血系统失衡的标志物,缺血性卒中(包含心源性卒中)的研究中同样可发现DD在急性与亚急性期具有升高表现,可作为多种新发血管疾病的检测因子。Joan等[9]学者研究发现排除了房颤、性别、年龄、各种心血管危险因素的影响后,DD与BNP可有效地作为心源性卒中的独立预测因子。
BNP等因子常规应用于临床心血管疾病诊断,如BNP应用于心功能衰竭诊断,而在卒中方面则较为少见[6,10]。Ageno等[3]学者报告使用DD 2 μg/ml为临界值筛查心源性卒中,其敏感性59.3%,特异性93.2%;Joan等[9]学者研究提示使用BNP>76 pg/ml为临界值筛查心源性卒中,其敏感性72%,特异性56%;使用DD>0.96 μg/ml为临界值筛查心源性卒中,其敏感性69%,特异性64%;综合使用BNP和DD指标(BNP>76 pg/ml与DD>0.96 μg/ml)筛查心源性卒中,其敏感性66.5%,特异性91.3%。
BNP一般主要由心肌细胞分泌,此外有研究[11]提示其存在神经源性分泌,正常情况下由于血脑屏障的缘故,神经源性BNP一般不能分泌入血,但在脑缺血状态时,血脑屏障通透性增加,导致脑组织释放的多种成份可通过异常状态的血脑屏障入血,其中就包括神经源性BNP。因此可以大胆推测神经源性BNP释放入血与脑组织缺血性病变相关(包括缺血性卒中),卒中急性期测定血BNP浓度的变化,可一定程度反映缺血脑组织合成及分泌BNP增加程度。已有研究提示BNP可在卒中急性期明显升高,且血BNP水平与脑神经失功程度存在关联性[7,8,12]。房颤患者左房是BNP的重要来源[13],此类患者血BNP水平往往较非房颤对照组明显升高。有研究进一步提示[14],房颤合并临床典型卒中患者的血BNP水平较单纯房颤者明显升高。
高水平DD可作为心源性卒中的独立预测因子。在多项的研究中发现[15],脑缺血病变中凝血纤溶系统可被异常激活,而DD正是作为常用的凝血系统活化的标志物之一。卒中后,增强的凝血系统活化可反映血栓形成,血管阻塞病变。
本研究作为单中心研究,临床病例数较少,且由于目前缺乏缺血性卒中病理的诊断金标准(尸体解剖),而现有的诊断标准(TOAST与OCSP)并非100%可靠,故存在不小的局限性,所以有待进行大样本、多中心、前瞻性研究进行进一步的研究讨论。但是根据本研究和既往的国内外研究,笔者有理由相信BNP、DD等血生化标志物可以作为一项有效的手段应用于急性卒中的诊治。
参考文献
[1] Brott T,Bogousslavsky J.Treatment of acute ischemic stroke.N Engl J Med,2000,343:710 722.
[2] Kolominsky Rabas PL,Weber M,Gefeller O,et al.Epidemiology of ischemic stroke subtypes according to TOAST criteria.incidence,recurrence,and long term survival in ischemic stroke subtypes:a population based study.Stroke,2001,32:2735 2740.
[3] Ageno W,Finazzi S,Steidl L,et al.Plasma measurement of D dimer levels for the early diagnosis of ischemic stroke subtypes.Arch Intern Med,2002,162:2589 2593.
[4] Furie KL,Rosenberg R,Thompson JL,et al.Thrombin generation in non cardioembolic stroke subtypes:the Hemostatic System Activation Study.Neurology,2004,63:777 784.
[5] Tombul T,Atbas C,Anlar O.Hemostatic markers and platelet aggregation factors as predictive markers for type of stroke and neurological disability following cerebral infarction.J Clin Neurosci,2005,12:429 434.
[6] Panteghini M.Role and importance of biochemical markers in clinical cardiology.Eur Heart J,2004,25:1187 1196.
[7] Brosnan MJ,Clark JS,Jeffs B,et al.Genes encoding atrial and brain natriuretic peptides as candidates for sensitivity to brain ischemia in stroke prone hypertensive rats.Hypertension,1999,33:290 297.
[8] Ma¨kikallio AM,Ma¨kikallio TH,Korpelainen JT,et al.Natriuretic peptides and mortality after stroke.Stroke,2005,36:1016 1020.
[9] Joan Montaner,Mila Perea Gainza,Pilar Delgado,et al.Etiologic Diagnosis of Ischemic Stroke Subtypes With Plasma Biomarkers.Stroke,2008,39:2280 2287.
[10] Lynch JR,Blessing R,White WD,et al.Novel diagnostic test for acute stroke.Stroke,2004,35:57 63.
[11] Levin ER,Gardner DG,Samson WK.Natriuretic peptides.N Engl J Med,1998,339:321 328.
[12] Nakagawa K,Yamaguchi T,Seida M,et al.Plasma concentrations of brain natriuretic peptides in patients with acute ischemic stroke.Cerebrovasc Dis,2005,19:157 164.
[13] Inoue S,Murakami Y,Sano K,et al.Atrium as a source of brain natriuretic polypeptide in patients with atrial fibrillation.J Card Failure,2000,6:92 96.
[14] Shimizu H,Murakami Y,Inoue S,et al.High plasma brain natriuretic polypeptide level as a marker of risk for thromboembolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation.Stroke,2002,33:1005 1010.
[15] Tohgi H,Kawashima M,Tamura K,et al.Coagulation fibrinolysis abnormalities in acute and chronic phases of cerebral thrombosis and embolism.Stroke,1990,21:1663 1667.