目的:阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease,AD)的病因和发病机制十分复杂,至今仍未完全阐明清楚,极大限制了AD的有效临床防治。胆碱能神经系统与AD的发病密切相关,胆碱酯酶抑制剂仍然是目前治疗AD的首选药物之一,尽管这不是AD的机制性治疗药物。记忆力衰退及认知功能障碍是AD的主要临床表现特征,而胆碱能神经型尼古丁受体与大脑学习记忆、认识能力等脑功能有关,还调节多种其他受体的功能、有明显的对抗神经毒性作用。因此,研究该受体与AD的关系是本课题组长期的AD研究方向。方法:本课题研究中,选用AD患者尸体解剖后脑组织、AD患者血液标本、类AD转基因或β-淀粉样蛋白(β-amytoid protein,Aβ)脑室注射实验动物以及细胞模型等进行了研究,采用RNA干扰技术、同位素标记受体-配体结合实验、相关蛋白及mRNA的表达测定、细胞膜结构脂质测定、氧化应激指标测定、相关酶活性及细胞因子测定、神经病理学检查等研究方法,从基因水平、受体功能、相关影响等方面研究了神经型尼古丁受体在AD发病机制中的作用。结果:AD患者脑组织、类AD实验动物脑组织及经Aβ处理的神经型中神经型尼古丁受体表达水平降低及受体结合能力降低,尼古丁受体降低水平与类AD实验动物学习记忆能力低下密切相关。增强神经型尼古丁受体表达水平可对抗Aβ的神经毒性作用、降低神经细胞氧化应激及凋亡水平、提升实验动物的学习记忆能力、与细胞膜脂质结构改变及相关信号转导通路异常有密切的相互影响关系。围绕胆碱能受体改变机制对类AD实验动物和细胞模型采用相应的药物(如中药复方、中药提取物或胆固醇合成抑制剂史他汀类等)处理,所引起的神经细胞尼古丁受体上调作用对AD发病中的Aβ前体蛋白代谢途径有明显的影响,可减少Aβ的产生及减弱其毒性作用,改善类AD实验动物的学习记忆能力。结论:神经型尼古丁受体表达降低参与了AD的发病机制,提升尼古丁受体表达水平在改善类AD动物学习记忆能力方面有明显的干预治疗作用,对Aβ造成的神经细胞毒性有显著的缓解作用。