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[摘要] 目的 研究乙肝免疫球蛋白在預防乙肝病毒母嬰传播中的作用。 方法 选取2013年10月～2016年5月我院疾控中心180例产前检查发现乙肝表面抗原阳性，即HbsAg阳性的孕妇及其新生儿作为观察组，选取同期没有接受乙肝免疫球蛋白预防的HbsAg阳性的孕妇及其153例，作为对照组。观察组孕妇及新生儿均使用乙肝免疫球蛋白，并对新生儿进行常规乙肝疫苗注射。对照组只对新生儿进行常规新生儿乙肝疫苗注射。统计两组新生儿出生后1、3、6个月时HbeAg、HbsAg及抗HBs的阳性率以及宫内感染率。 结果 观察组的宫内感染率与对照组相比无明显差异，差异无统计学意义（χ2=0.769，P>0.05）。观察组出生1、3、6个月的HbeAg的阳性新生儿人数与对照组差异无统计学意义（P>0.05）。观察组婴儿出生3个月及出生6个月后抗HBs阳性率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 乙肝免疫球蛋白并不能有效降低宫内感染及出生后乙肝感染的发生，在预防乙肝病毒母婴传播中并无显著效果。
[关键词] 乙肝免疫球蛋白；乙肝疫苗；母婴传播；宫内传播
[中图分类号] R512.62 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2017）11-200-03
Application of hepatitis B immunoglobulin in the prevention of mother to child transmission of hepatitis B virus
YE Wenmin YU Zuwei WU Minxian YE Xiufang
Public Security Office， Dalang Town Community Health Service Center， Guangdong， Dongguan 523700， China
[Abstract] Objective To study the effect of hepatitis B immunoglobulin in the prevention of mother to child transmission of hepatitis B virus. Methods 180 cases of hepatitis B surface antigen in prenatal examination， that was， HbsAg positive pregnant women and their newborns examined in CDC of our hospital from October 2013 to May 2016 were selected as observation group. At the same time， 153 cases of HbsAg positive pregnant women， who did not receive hepatitis B immunoglobulin prophylaxis， were selected as control group. Pregnant women and newborns in observation gorup were treated with hepatitis B immunoglobulin， and the newborns were given routine hepatitis B vaccine injection. In control group， only newborns were treated with routine injection of hepatitis B vaccine. The positive rates of HbeAg， HbsAg and anti HBs and intrauterine infection rate were recorded in two groups of neonates after birth in January， March and June. Results There was no significant difference in the intrauterine infection rate between the observation group and the control group （χ2=0.769，P>0.05）. There were no significant differences in the number of HbeAg positive newborns between January and March， and those born in June and the control group （P>0.05）. The positive rate of anti HBs in the infants born in March and June after birth in the observation group was higher than in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion Hepatitis B immunoglobulin can not effectively reduce intrauterine infection and hepatitis B infection after birth. There is no significant effect in preventing mother to child transmission of hepatitis B virus. [Key words] Hepatitis B immunoglobulin； Hepatitis B vaccine； Mother to child transmission； Intrauterine transmission
乙型病毒性肝炎是我国导致肝硬化及肝癌的主要原因之一，其给患者个人和国家均增添了许多医疗负担。母婴传播是乙肝感染的重要途径之一，我国感染乙肝的孕妇高达10%[1]，因此，对母婴传播过程进行阻断干预已经成为医生们关注的焦点。近年来，乙肝免疫球蛋白联合乙肝疫苗成为了预防母婴传播的重要手段，但一些研究提出，乙肝免疫球蛋白并不能有效控制母婴传播[2]。本研究选取
2013年10月～2016年5月我院疾控中心180例及153例HbsAg阳性的孕妇及其新生儿进行研究，来探讨乙肝免疫球蛋白在预防乙肝病毒母婴传播中的作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2013年10月～2016年5月我院疾控中心180例产前检查发现乙肝表面抗原阳性，即HbsAg阳性的孕妇及其新生儿作为观察组，采用乙肝免疫球蛋白联合乙肝病毒疫苗进行乙肝病毒母婴传播阻断。同时，选取同期没有接受乙肝免疫球蛋白预防的HbsAg阳性的孕妇及其153例，作为对照组。纳入标准：孕妇均为单产，无严重心肾功能损害，无精神疾病，同意参加本试验。本研究通过了医院伦理委员会审核，所有患者均签署临床试验的知情同意书。患者详细资料对比见表1，两组新生儿性别比例、年龄、生产方式、母亲HbeAg情况差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法
观察组分别在孕28、32及36周给孕妇注射乙肝免疫球蛋白（华兰生物工程股份有限公司，S20023028），每次200～400IU。新生儿出生6h内肌注1mL乙肝免疫球蛋白，同时注射10μg乙肝疫苗（深圳康泰生物制品有限公司，S20053054），并在出生后1、6个月再次注射乙肝疫苗。
对照组母婴均不使用乙肝免疫球蛋白，新生儿乙肝疫苗注射同观察组。
1.3 观察指标
统计两组新生儿出生后1、3、6个月时HbeAg、HbsAg及抗HBs的阳性率以及宫内感染率。新生儿出生时检测乙肝五项，若HbsAg阳性或HbeAg阳性，且1个月后复查仍为阳性，则为宫内感染。
1.4 统计学处理
本文采用SPSS19.0软件进行统计分析，观测数据以（）的形式来表示，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，当P值小于0.05时认为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组新生儿宫内感染率的比较
观察组的宫内感染率与对照组相比无明显差异，差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 两组婴儿HbeAg的阳性人数比较
观察组出生1、3、6月的HbeAg的阳性新生儿人数与对照组差异无统计学意义（P>0.05）。
2.3 两组婴儿HbsAg及抗HBs的阳性人数比较
观察组婴儿出生3个月及出生6个月后抗HBs阳性率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），两组各时间段的HbsAg阳性率及出生1个月的抗HBs阳性率差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。
3 讨论
近年来，我国乙型病毒性肝炎的患病率不断提升，慢性乙肝往往导致肝硬化甚至肝癌，严重危害人类的生命健康。母婴传播是乙肝传播的重要途径之一，其可分为宫前感染、宫内感染、产时感染及产后感染。胎盘是为胎儿发育提供了充足的影响，但其也是宫内感染发生的重要媒介。一些研究表明，宫内感染常常发生于妊娠晚期，这与孕晚期胎盘转运IgG抗体有关[3-4]。因此，一般进行乙肝病毒的母婴传播阻断都在孕晚期开始进行。
乙肝免疫球蛋白是一种被动抗体，从健康人血中提取，它可以与乙肝病毒上颗粒进行特异性结合，来起到降低病毒含量的作用[5]。理论上，它可以在孕晚期降低母亲血液中的乙肝病毒数量，进而减少乙肝病毒通过胎盘感染胎儿的可能[6]。但许多国内外研究发现[7-9]，乙肝免疫球蛋白在孕晚期的应用并没有显著降低宫内感染的发生，本研究结果也显示，乙肝免疫球蛋白联用乙肝疫苗组和单用乙肝疫苗组的宫内感染率分别为2.78%（5/180）和4.58%（7/153），虽然观察组的宫内感染率较低，但两者并无统计学差异（P>0.05）。这提示乙肝免疫球蛋白的应用可能并不能有效降低血液中的乙肝病毒数量，对宫內的感染无显著效果。
有研究发现，患有乙肝的女性，其产后乳汁中可以发现HbsAg及HBV DNA，母乳喂养可能使导致乙肝垂直传播的原因之一[10-11]。有学者认为[12]，新生儿出生后注射乙肝免疫球蛋白联合乙肝疫苗可以一定程度上预防产后的乙肝传播，但其有效性尚存在争议[13-14]。本研究中，观察组与对照组新生儿出生后1、3、6个月时HbeAg的阳性率并无显著差别。这也许与母乳喂养的比例、生产方式等有关，可以进行进一步的研究，探索不同喂养方式采用乙肝免疫球蛋白是否能够有效降低母婴传播。有研究表明，乙肝免疫球蛋白能够在孕期少量进入婴儿血液中，当注射少量乙肝疫苗时能够产生继发免疫反应，提高婴儿的抗HBs的阳性率。本研究结果显示[15]，观察组婴儿出生3、6個月后抗HBs阳性率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），这提示乙肝免疫球蛋白对抗HBs的产生有促进作用。
综上所诉，乙肝免疫球蛋白联合乙肝疫苗并不能有效减少宫内感染和出生后感染，在预防乙肝病毒母婴传播中并无显著效果，其是否应该在临床应用仍需进一步探索研究。
[参考文献]
[1] 张国民，孙校金，王富珍，等. 中国18～59岁人群乙型病毒性肝炎流行病学特征分析及乙型肝炎疫苗免疫策略探讨[J]. 中国疫苗和免疫，2013，19（03）：266-270. [2] Stuart Keeble，Jane Quested，Deborah Barker et. Immunization of babies born to HBsAg positive mothers： An audit on the delivery and completeness of follow up in Norfolk and Suffolk， United Kingdom[J]. Human Vaccines & Immunotherapeutics，2015，11（5）：1153-1156.
[3] Chiaho Shih，Shu-Fan Chou，Ching-Chun Yang， et al. Control and Eradication Strategies of Hepatitis B Virus[J]. Trends in Microbiology，2016，24（9）：739-749.
[4] 朴顺梅，于雷，于洪博，等. 乙型病毒性肝炎母婴阻断中的早期检测与针对性护理[J]. 护理研究，2015，29（19）：2389-2391.
[5] 崔化彦，赵春梅，沈祥玺. 乙肝免疫球蛋白联合乙肝疫苗阻断乙肝病毒母婴传播的效果观察[J]. 中华疾病控制杂志，2011，15（06）：545+548.
[6] Masanobu Usui，Kazushi Sugimoto. Discontinuation of hepatitis B immunoglobulin by long-term hepatitis B vaccine inoculation in preventing hepatitis B recurrence after liver transplantation[J]. Transplantation Proceedings，2015，48（4）：1179-1183.
[7] Chang Matthew S，Gavini Sravanya，Andrade Priscila C，McNabb-Baltar Julia. Caesarean section to prevent transmission of hepatitis B： a meta-analysis.[J]. Canadian journal of gastroenterology & hepatology，2014，28（8）：439-444.
[8] 孫玉革，庄辉，韩忠厚，等. 孕晚期注射乙肝免疫球蛋白对乙型肝炎病毒母婴传播阻断率影响的探讨[J]. 中华实验和临床感染病杂志（电子版），2007，1（03）：161-163.
[9] 陈建琳，张秋明，刘耀珍，等. 乙肝疫苗与乙肝免疫球蛋白联合阻断乙肝母婴传播的免疫效果观察[J]. 中国卫生检验杂志，2012，22（11）：2651-2653.
[10] 王芳芳，陈萱. 乙肝病毒垂直传播机制的研究进展[J]. 现代医学，2014，42（03）：332-336.
[11] 林静吟，许岸高，袁建寰，刘集鸿. 乙肝病毒母婴传播的可能途径研究[J]. 中国实用妇科与产科杂志，1999，15（07）：40-42.
[12] 梁月兰，符生苗. HBV孕妇注射乙肝免疫球蛋白阻断HBV母婴垂直传播的免疫机制[J]. 中国免疫学杂志，2015，31（06）：818-821.
[13] 曾雪梅，门娅玲，李睿，等. 乙肝免疫球蛋白阻断乙肝病毒宫内感染的系统评价[J]. 中国循证医学杂志， 2007，7（11）：782-788.
[14] Thio Chloe L，Guo Nan，Xie Chan，Nelson Kenrad E，Ehrhardt Stephan. Global elimination of mother-to-child transmission of hepatitis B： revisiting the current strategy[J]. The Lancet. Infectious diseases，2015，15（8）：981-985.
[15] 黃歆，周莉，牟李红，等.乙型肝炎高危儿免疫预防效果及乙肝病毒母婴传播影响因素分析[J].中国当代儿科杂志，2016，18（5）：410-414.
（收稿日期：2017-03-24）
[关键词] 乙肝免疫球蛋白；乙肝疫苗；母婴传播；宫内传播
[中图分类号] R512.62 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2017）11-200-03
Application of hepatitis B immunoglobulin in the prevention of mother to child transmission of hepatitis B virus
YE Wenmin YU Zuwei WU Minxian YE Xiufang
Public Security Office， Dalang Town Community Health Service Center， Guangdong， Dongguan 523700， China
[Abstract] Objective To study the effect of hepatitis B immunoglobulin in the prevention of mother to child transmission of hepatitis B virus. Methods 180 cases of hepatitis B surface antigen in prenatal examination， that was， HbsAg positive pregnant women and their newborns examined in CDC of our hospital from October 2013 to May 2016 were selected as observation group. At the same time， 153 cases of HbsAg positive pregnant women， who did not receive hepatitis B immunoglobulin prophylaxis， were selected as control group. Pregnant women and newborns in observation gorup were treated with hepatitis B immunoglobulin， and the newborns were given routine hepatitis B vaccine injection. In control group， only newborns were treated with routine injection of hepatitis B vaccine. The positive rates of HbeAg， HbsAg and anti HBs and intrauterine infection rate were recorded in two groups of neonates after birth in January， March and June. Results There was no significant difference in the intrauterine infection rate between the observation group and the control group （χ2=0.769，P>0.05）. There were no significant differences in the number of HbeAg positive newborns between January and March， and those born in June and the control group （P>0.05）. The positive rate of anti HBs in the infants born in March and June after birth in the observation group was higher than in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion Hepatitis B immunoglobulin can not effectively reduce intrauterine infection and hepatitis B infection after birth. There is no significant effect in preventing mother to child transmission of hepatitis B virus. [Key words] Hepatitis B immunoglobulin； Hepatitis B vaccine； Mother to child transmission； Intrauterine transmission
乙型病毒性肝炎是我国导致肝硬化及肝癌的主要原因之一，其给患者个人和国家均增添了许多医疗负担。母婴传播是乙肝感染的重要途径之一，我国感染乙肝的孕妇高达10%[1]，因此，对母婴传播过程进行阻断干预已经成为医生们关注的焦点。近年来，乙肝免疫球蛋白联合乙肝疫苗成为了预防母婴传播的重要手段，但一些研究提出，乙肝免疫球蛋白并不能有效控制母婴传播[2]。本研究选取
2013年10月～2016年5月我院疾控中心180例及153例HbsAg阳性的孕妇及其新生儿进行研究，来探讨乙肝免疫球蛋白在预防乙肝病毒母婴传播中的作用。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2013年10月～2016年5月我院疾控中心180例产前检查发现乙肝表面抗原阳性，即HbsAg阳性的孕妇及其新生儿作为观察组，采用乙肝免疫球蛋白联合乙肝病毒疫苗进行乙肝病毒母婴传播阻断。同时，选取同期没有接受乙肝免疫球蛋白预防的HbsAg阳性的孕妇及其153例，作为对照组。纳入标准：孕妇均为单产，无严重心肾功能损害，无精神疾病，同意参加本试验。本研究通过了医院伦理委员会审核，所有患者均签署临床试验的知情同意书。患者详细资料对比见表1，两组新生儿性别比例、年龄、生产方式、母亲HbeAg情况差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法
观察组分别在孕28、32及36周给孕妇注射乙肝免疫球蛋白（华兰生物工程股份有限公司，S20023028），每次200～400IU。新生儿出生6h内肌注1mL乙肝免疫球蛋白，同时注射10μg乙肝疫苗（深圳康泰生物制品有限公司，S20053054），并在出生后1、6个月再次注射乙肝疫苗。
对照组母婴均不使用乙肝免疫球蛋白，新生儿乙肝疫苗注射同观察组。
1.3 观察指标
统计两组新生儿出生后1、3、6个月时HbeAg、HbsAg及抗HBs的阳性率以及宫内感染率。新生儿出生时检测乙肝五项，若HbsAg阳性或HbeAg阳性，且1个月后复查仍为阳性，则为宫内感染。
1.4 统计学处理
本文采用SPSS19.0软件进行统计分析，观测数据以（）的形式来表示，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，当P值小于0.05时认为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组新生儿宫内感染率的比较
观察组的宫内感染率与对照组相比无明显差异，差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 两组婴儿HbeAg的阳性人数比较
观察组出生1、3、6月的HbeAg的阳性新生儿人数与对照组差异无统计学意义（P>0.05）。
2.3 两组婴儿HbsAg及抗HBs的阳性人数比较
观察组婴儿出生3个月及出生6个月后抗HBs阳性率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），两组各时间段的HbsAg阳性率及出生1个月的抗HBs阳性率差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。
3 讨论
近年来，我国乙型病毒性肝炎的患病率不断提升，慢性乙肝往往导致肝硬化甚至肝癌，严重危害人类的生命健康。母婴传播是乙肝传播的重要途径之一，其可分为宫前感染、宫内感染、产时感染及产后感染。胎盘是为胎儿发育提供了充足的影响，但其也是宫内感染发生的重要媒介。一些研究表明，宫内感染常常发生于妊娠晚期，这与孕晚期胎盘转运IgG抗体有关[3-4]。因此，一般进行乙肝病毒的母婴传播阻断都在孕晚期开始进行。
乙肝免疫球蛋白是一种被动抗体，从健康人血中提取，它可以与乙肝病毒上颗粒进行特异性结合，来起到降低病毒含量的作用[5]。理论上，它可以在孕晚期降低母亲血液中的乙肝病毒数量，进而减少乙肝病毒通过胎盘感染胎儿的可能[6]。但许多国内外研究发现[7-9]，乙肝免疫球蛋白在孕晚期的应用并没有显著降低宫内感染的发生，本研究结果也显示，乙肝免疫球蛋白联用乙肝疫苗组和单用乙肝疫苗组的宫内感染率分别为2.78%（5/180）和4.58%（7/153），虽然观察组的宫内感染率较低，但两者并无统计学差异（P>0.05）。这提示乙肝免疫球蛋白的应用可能并不能有效降低血液中的乙肝病毒数量，对宫內的感染无显著效果。
有研究发现，患有乙肝的女性，其产后乳汁中可以发现HbsAg及HBV DNA，母乳喂养可能使导致乙肝垂直传播的原因之一[10-11]。有学者认为[12]，新生儿出生后注射乙肝免疫球蛋白联合乙肝疫苗可以一定程度上预防产后的乙肝传播，但其有效性尚存在争议[13-14]。本研究中，观察组与对照组新生儿出生后1、3、6个月时HbeAg的阳性率并无显著差别。这也许与母乳喂养的比例、生产方式等有关，可以进行进一步的研究，探索不同喂养方式采用乙肝免疫球蛋白是否能够有效降低母婴传播。有研究表明，乙肝免疫球蛋白能够在孕期少量进入婴儿血液中，当注射少量乙肝疫苗时能够产生继发免疫反应，提高婴儿的抗HBs的阳性率。本研究结果显示[15]，观察组婴儿出生3、6個月后抗HBs阳性率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），这提示乙肝免疫球蛋白对抗HBs的产生有促进作用。
综上所诉，乙肝免疫球蛋白联合乙肝疫苗并不能有效减少宫内感染和出生后感染，在预防乙肝病毒母婴传播中并无显著效果，其是否应该在临床应用仍需进一步探索研究。
[参考文献]
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[6] Masanobu Usui，Kazushi Sugimoto. Discontinuation of hepatitis B immunoglobulin by long-term hepatitis B vaccine inoculation in preventing hepatitis B recurrence after liver transplantation[J]. Transplantation Proceedings，2015，48（4）：1179-1183.
[7] Chang Matthew S，Gavini Sravanya，Andrade Priscila C，McNabb-Baltar Julia. Caesarean section to prevent transmission of hepatitis B： a meta-analysis.[J]. Canadian journal of gastroenterology & hepatology，2014，28（8）：439-444.
[8] 孫玉革，庄辉，韩忠厚，等. 孕晚期注射乙肝免疫球蛋白对乙型肝炎病毒母婴传播阻断率影响的探讨[J]. 中华实验和临床感染病杂志（电子版），2007，1（03）：161-163.
[9] 陈建琳，张秋明，刘耀珍，等. 乙肝疫苗与乙肝免疫球蛋白联合阻断乙肝母婴传播的免疫效果观察[J]. 中国卫生检验杂志，2012，22（11）：2651-2653.
[10] 王芳芳，陈萱. 乙肝病毒垂直传播机制的研究进展[J]. 现代医学，2014，42（03）：332-336.
[11] 林静吟，许岸高，袁建寰，刘集鸿. 乙肝病毒母婴传播的可能途径研究[J]. 中国实用妇科与产科杂志，1999，15（07）：40-42.
[12] 梁月兰，符生苗. HBV孕妇注射乙肝免疫球蛋白阻断HBV母婴垂直传播的免疫机制[J]. 中国免疫学杂志，2015，31（06）：818-821.
[13] 曾雪梅，门娅玲，李睿，等. 乙肝免疫球蛋白阻断乙肝病毒宫内感染的系统评价[J]. 中国循证医学杂志， 2007，7（11）：782-788.
[14] Thio Chloe L，Guo Nan，Xie Chan，Nelson Kenrad E，Ehrhardt Stephan. Global elimination of mother-to-child transmission of hepatitis B： revisiting the current strategy[J]. The Lancet. Infectious diseases，2015，15（8）：981-985.
[15] 黃歆，周莉，牟李红，等.乙型肝炎高危儿免疫预防效果及乙肝病毒母婴传播影响因素分析[J].中国当代儿科杂志，2016，18（5）：410-414.
（收稿日期：2017-03-24）