我曾经和一位名老中医的儿子，在电视上就如何验证药物的疗效做过辩论。据他说，他家祖传的绝招是治疗“不明高热”：“有不明高热的病人送到我家来，包你第二天就退烧。”中医并不知道发烧的真正原因，对他们来说发烧都属于“不明高热”。事实上，发烧本身并不是病，而是生病的症状。发烧都是有原因的，最常见的原因是病菌、病毒感染。在病原体入侵时，体温升高能加速某些免疫反应，反而有助于身体的康复。
　　
　　所以应该是找出发烧的病因，消除病原，而不是简单地强行退烧。很多感染，特别是病毒感染，都能靠人体自身的免疫力抵抗过去，发烧一两天，免疫系统把病毒杀得差不多了，体温也就降下来了。此前如果碰巧服用了某种药物，当然就觉得其退烧效果非常灵。
　　
　　当然，如果体温过高对身体也是有害的。高烧（肛门温度高于41摄氏度）会很危险，必须立即采取手段让体温下降。但人们总是觉得一旦发烧就不得了，即使还没到高烧的地步，也总想马上就把烧退下来。古人对发烧更是如临大敌，毕竟他们已见过太多的病人，是在发烧中去世的，不知道是病菌、病毒杀人，而以为是“不明高热”杀人。所以，大概自有文明以来，人类寻找退烧药的努力就开始了。
　　
　　以前只能从植物里找。找来找去，发现吃柳树皮退烧最有效，吃了以后往往烧很快就退了，真是立竿见影，用不着等第二天。这是西方人发现的。公元前5世纪，古希腊医生希波克拉底记载，从柳树皮提取的苦味粉末可用来镇痛、退烧。此后柳树提取物一直被收入西方药典。到了19世纪，随着有机化学的建立，科学家们试图从植物药物中纯化出有效成分。1827年，柳树皮中的活性成分水杨苷被分离、纯化了出来。10年后，意大利化学家发现，水杨苷水解、氧化变成水杨酸，药效要比水杨苷强很多。1859年，德国化学家发明合成水杨酸的廉价方法。此后，水杨酸开始被广泛使用。
　　
　　但水杨酸是一种中强酸，会使口腔感到灼痛。而且口服水杨酸会导致胃痛，当时也以为这是由于其酸性引起的。因此，就想到要如何避免水杨酸的酸性。为此，德国拜尔公司的研究人员通过酯化反应，把水杨酸变成乙酰水杨酸。拜尔公司是建于1863年的一家化工小公司，原来主要是生产染料。在19世纪80年代后期，染料业开始衰落，拜尔公司转而研究化学制药。它将乙酰水杨酸命名为阿司匹林，于1899年上市。虽然阿司匹林仍然有导致胃痛的副作用，但是退烧、镇痛、消炎的效果非常好，很快风靡全世界，成了最著名的化学药物。拜尔公司因此成功转型，演变到现在，竟成了德国第一大、世界第三大制药公司。
　　
　　阿司匹林在体内是怎么起作用的呢？这个问题一直到上个世纪七十年代才有了比较明确的答案。原来，病原体进入体内后，遇到血液中的巨噬细胞（一种白细胞），会刺激它释放白细胞介素之类的细胞因子。这些细胞因子又进而引发一系列反应，其中一个反应是环氧合酶（简称cox）催化细胞膜中的花生四烯酸生成各种前列腺素，其中一种是前列腺素E2，它能影响大脑中体温调控中心（位于一个叫视丘下部的区域），把“正常体温”的设定值给调高了，这样我们就发烧了。其他前列腺素能传递疼痛和引起炎症。阿司匹林能抑制环氧合酶的活性，阻止前列腺素的生成，相应地就起到了退烧、镇痛和消炎的作用了。领导这项研究的英国人约翰·维恩在1982年获得诺贝尔奖。
　　
　　后来发现环氧合酶至少有两种，分别称为cox1和cox2。cox1平时在各种细胞中就很活跃，它催化合成的是“好”前列腺素，促进胃黏膜保护层的形成。阿司匹林阻止了这些“好”前列腺素的合成，破坏了胃黏膜保护层，导致胃出血，所以才会造成胃痛。这样阿司匹林副作用的真实原因也找到了。只有cox2才在病原的刺激下合成那些与发烧、疼痛和发炎有关的“坏”前列腺素。于是人们就想，如果能找到一种药物，它只抑制cox2的活性，但不影响cox1的活性，这样不就是一种不会有胃痛副作用的理想的退烧、镇痛、消炎药吗？
　　
　　其实，这种药物早就有了，那就是在1953年上市的对乙酰氨基酚（又叫扑热息痛），它只抑制cox2的活性而不影响cox1的活性，所以没有胃痛的副作用，由于有这个优势，它逐渐取代了阿司匹林成为最常用的解热镇痛药。但是对乙酰氨基酚有一个缺点，在周围有过氧化物时会失效，而在发炎的组织恰恰有很多过氧化物，所以对乙酰氨基酚只能用来退烧镇痛，不能用来消炎，无法用来治疗关节炎。在1969年面世的另一种著名镇痛解热药布洛芬和阿司匹林一样可以消炎，也同时抑制cox1和cox2，只不过它抑制cox2的能力比抑制cox1强得多，所以在小剂量时没有腹痛副作用，但剂量大了就不行了。
　　
　　所以，人们还是希望能找到只对cox2起作用的药物，也陆续找到了一些。但是它们没有胃痛的副作用，却可能有别的副作用，甚至是更严重的副作用，例如由于会增加心脏病发作的风险而退市的罗非昔布，以及由于有肝毒性最近在国内引起风波的尼美舒利，就都是如此。要找到一种有效而副作用小的完美药物，是一项艰难的使命。