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趋化因子是一类对不同靶细胞具有趋化效应的细胞因子家族,已发现50余个成员。该家族成员依据其分子N端半胱氨酸的数量及其间隔,可分为CC,CXC,C,CX3C四个亚家族,分别趋化和激活不同类型免疫细胞。Fractalkine(Fkn)作为CX3C亚家族中的唯一成员与其他趋化因子区别在于:Fkn是一种跨膜糖蛋白,其分子结构、生化特性和分布特点均不同于其他趋化因子。因而在多种疾病的发生、发展中都可能发挥着较为独特的作用,本文就其在肝胆胰疾病中的研究现状予以综述。
1Fkn及其受体CX3CR1结构特点及组织表达与分布
Fkn作为一种趋化因子于1997年被发现,Fkn基因定位在人的16号染色体q13片段,含373个氨基酸残基,并有数个结构域,通常以膜结合型和分泌型两种形式存在,多以膜结合型存在。膜结合型Fkn可由炎性反应因子如TNF-α、IL-1、IFN-γ诱导在内皮细胞上表达。而分泌型Fkn位于膜基底部,由TNF-α转换酶蛋白ADAM10和ADAM17水解而成。膜结合型Fkn由前76个氨基酸构成的趋化因子区域、与细胞膜相连的粘蛋白样茎状结构、跨膜区和37个氨基酸组成的胞内区4部分构成,而分泌型Fkn仅具有趋化蛋白功能区和粘蛋白样结构区,可有效地趋化单核细胞、NK细胞和细胞毒性T细胞。
Fkn的特异性受体CX3CR1属于趋化因子受体超家族,CX3CR1基因定位在3p21-3pter,属G蛋白偶联受体,由355个氨基酸组成,含有7个疏水型跨膜区段,以单键形式存在。胞外区有1个N端和3个胞外环状区域组成Fkn的配体;胞内区有一个C端和3个胞内环状区域可传导Fkn的功能信号。CX3CR1主要表达于NK细胞、细胞毒T淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞和小胶质细胞表面,因此Fkn对高表达CX3CR1受体的此类细胞具有趋化能力。Schafer等[1]研究发现血小板也可表达CX3CR1;而Lucas等[2]发现在Fkn刺激下,平滑肌细胞也表达了CX3CR1。
Fkn在心、脑、肺、肝、肾、肠黏膜中均检测到Fkn mRNA的表达。Fkn与其受体主要表达于中枢神经系统,而Zhang等[3]发现CX3CR1也可表达于外周感觉神经细胞表面。因此,在中枢和外周神经系统都有了Fkn的表达。鉴于Fkn在体内分布如此广泛,势必与这些组织器官疾病的发病机理及治疗方法有关。
2Fkn及其受体CX3CR1生物学功能
Fkn是一种双重功能的趋化因子,不仅参与白细胞的游走、活化,而且还具有粘附作用,在炎性反应过程中发挥着重要的作用。膜结合型Fkn表达于炎性反应内皮细胞,作为一种粘附蛋白可以加强对单核细胞和T细胞在炎性反应组织的滞留作用。分泌型Fkn更像一种传统的趋化因子,对单核细胞、NK细胞、T细胞和巨噬细胞具有强效趋化功能。
Lucy A等[4]研究表明:Fkn作为一种趋化因子和胞间粘附分子,可以从凋亡的淋巴细胞中快速的释放,以吸引巨噬细胞,而其受体CX3CR1则在使巨噬细胞有效地趋化到凋亡淋巴细胞过程中发挥重要作用,CX3CR1缺乏可减少巨噬细胞到达高B细胞凋亡率的淋巴滤泡中心的数量,因此首次证实:趋化因子及其受体在巨噬细胞向凋亡细胞移动过程中发挥领航作用。
另外,移植物抗肿瘤的疗效与移植物抗宿主病的弊端的统一仍旧是影响同种异基因骨髓移植推广的主要因素,Satoshi等[5]发现在移植物抗宿主病晚期中断细胞黏附分子-1与其受体或Fkn与CX3CR1间的相互作用,可使移植物抗肿瘤反应与移植物抗宿主病导致的肠损伤分离,从而使移植物既发挥了抗肿瘤反应又减轻了移植物抗宿主反应引起的肠损伤。
3Fkn及其受体CX3CR1在肝胆胰疾病中的研究进展
3.1Fkn与肝脏疾病
3.1.1Fkn与肝移植肝移植是目前治疗肝脏终末期疾病的主要方法,但术后急性排斥反应仍是影响预后的主要并发症。趋化因子Fkn可能在其中发挥一定作用。有实验利用大鼠肝移植模型对Fkn的作用进行了检测,其方法利用供体和受体分别为SD及Wistar高排斥反应组合建立SD大鼠对Wistar大鼠全血供原位肝移植模型,将制备动物随机分为两组,对照组、实验组各20只,分别与移植术后第1天开始腹腔分别注射生理盐水和环孢素A(CsA),1次3 mg/kg,1次/d,于术后第3、5及7天两组分别处死5只大鼠,取肝脏标本备检,结果组织学观察,实验组移植肝组织内排斥反应强度明显降低,移植肝小叶将结构清楚,汇管区淋巴细胞浸润减轻,肝细胞部分空泡样变;免疫组化显示实验组Fkn表达明显较弱,存活时间实验组为(19.50±4.51)d明显长于对照组(7.60±1.60)d。因此可以认为CsA可能通过抑制Fkn的表达,减轻其对免疫细胞的趋化和粘附,从而减轻了急性排斥反应强度[6]。由此可见,Fkn在肝移植中可能发挥着重要的作用,为肝移植术后急性排斥反应的治疗提供了新的思路。
3.1.2Fkn与肝癌原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,死亡率高,手术切除是目前首选方法,但肝癌恶性程度高,发展迅速,容易发生转移,成为治疗效果不佳的主要原因。因此近年来免疫基因治疗逐渐发挥重要作用,趋化因子可以使免疫细胞趋化到肿瘤局部以增强抗肿瘤免疫,使肿瘤生长减缓甚至消退[7]。Fkn能趋化单核细胞、NK细胞及T淋巴细胞,而T淋巴细胞、NK细胞和树突状细胞是机体抗肿瘤免疫的3种重要的效应细胞。有研究利用RT-PCR,从小鼠乳腺癌细胞D2F2扩增Fkn的cDNA,插入PCR2.1载体,测序证实后将其亚克隆至质粒PIRES中构建Fkn真核表达载体;用脂质体将重组质粒转染小鼠肝癌MM45T.Li细胞经G418筛选获得抗性细胞克隆,结果显示经限制性内切酶酶切图谱分析和DNA序列测定证实目的基因以插入重组质粒,RT-PCR和免疫化学方法证明转基因MM45T.Li细胞克隆中存在小鼠Fkn基因的稳定表达[8]。该小组做了进一步研究将Fkn基因导入小鼠肝癌MM45T.Li细胞后,利用RT-PCR在mRNA水平检测Fkn的表达,说明Fkn的转染成功。转染Fkn基因后,MM45T.Li肝癌细胞系致瘤性降低,组织病理学检查发现MM45T.Li-Fkn所形成的肿瘤,癌巢中浸润的免疫细胞明显增多,而在MM45T.Li和MM45T.Li-mock所形成的肿瘤中,免疫细胞的浸润较少。这些结果提示Fkn通过引起免疫细胞在肿瘤局部的浸润,增加机体对肿瘤细胞的免疫反应,进一步分析发现MM45T.Li-FKn免疫小鼠后,其外周组中CD4+、CD8+、T淋巴细胞百分率均较对照组增加。说明Fkn诱导的免疫应答与CD4+、CD8+、T淋巴细胞密切相关。因此Fkn基因修饰的肿瘤疫苗之所以能在小鼠体内诱导肿瘤免疫,可能是由于该肿瘤疫苗通过分泌Fkn促使T淋巴细胞数目增加和功能增强,可能成为一种有效的肿瘤疫苗[9]。
3.2Fkn与胰腺疾病
3.2.1Fkn与胰腺炎慢性胰腺炎是一种进行性的、不可逆的胰脏破坏,导致胰腺内外分泌的严重不足,并伴随重度纤维化和炎性细胞的浸润,临床以胰腺神经炎和重度疼痛为特征。Fkn募集炎性细胞,最近有研究发现Fkn及其受体CX3CR1参与纤维化的形成,并与肾脏和肝脏的纤维化有关[10,11],Guralp等[12]认为神经系统中Fkn的表达与慢性胰腺炎患者的疼痛和胰腺神经炎密切相关,该小组用61例慢性胰腺炎患者和21例正常人对照,通过QRT-PCR、蛋白印迹法和免疫组化分析得到慢性胰腺炎患者Fkn及其受体CX3CR1的蛋白水平均是上调的,并与重度胰腺神经炎、组织纤维化、胰腺内神经纤维过度生长、疼痛、慢性胰腺炎持续时间和CD45+、CD68+炎性细胞浸润数量有关,此发现预示CX3CR1将可能成为治疗慢性胰腺炎、缓解疼痛的新靶点。另Mildhiko等[13]研究表明血清中Fkn可协助诊断早期慢性胰腺炎,对血清中Fkn及TGF-β1的联合测定有助于估计慢性胰腺炎的严重程度。
Mole等[14]借助于急性胰腺炎相关性多器官功能衰竭的重要特征-脂多糖应答反应,将二者加以联系,指出Fkn等趋化因子可减少急性胰腺炎中的脂多糖应答反应。
3.2.2Fkn与胰腺癌胰腺导管腺癌是一种具有高度侵犯性和化疗抗性的疾病,5年生存率低于5%,适合外科手术的患者也仅占20%,胰腺导管腺癌广泛地浸润到周围结构,首先到达附近淋巴结,大血管如门静脉,肝脏和腹腔丛。此肿瘤具有亲神经性,即肿瘤的生长总是沿着胰腺内外神经,肿瘤细胞的神经浸润是人类胰腺导管腺癌的一个重要特征,也是术后局部肿瘤复发的一个主要根源,Federica等[15]在体内外证明了CX3CR1受体与胰腺导管腺癌及局部周围神经的关系,通过来自胰腺导管腺癌和外科手术样本的肿瘤细胞表达趋化因子受体CX3CR1,而在正常胰腺组织中缺如,膜结合性CX3CL1是CX3CR1唯一的配体,表达于神经元和神经纤维上。在体内用转染的胰腺导管腺癌细胞证实只有CX3CR1转染的肿瘤细胞可渗透到局部周围神经元,免疫组化显示90%胰腺导管腺癌样本支持CX3CR1不同模式的表达,高表达CX3CR1和神经周围侵犯关系密切,并与早期局部肿瘤复发有关。总之,此项研究表明CX3CR1受体可能与胰腺导管腺癌亲神经性有关,并可能成为在已手术切除患者中预测早期复发的一个独立危险因素。因此,CX3CR1-CX3CL1轴在阻止胰腺导管腺癌肿瘤细胞向周围组织侵犯过程中可能成为一项有价值的靶向治疗方法。
3.3Fkn与胆囊、胆管疾病目前,尚未发现Fkn与胆囊、胆管疾病相关方面的文章。
4结语
Fkn作为一种重要的有潜力的趋化因子已被科研人员研究十余年,已发现与临床多种疾病发生、发展过程有关,与肝胆胰疾病的关系也越来越受到科研人员的重视,而这方面的研究文献较少,因此对Fkn的深入研究已变得相当重要,可为消化系统疾病的发病机理及治疗开辟新的思路。
参考文献
[1]Schafer A,Schulz C,Eigenthaler M,et al.Novel role of the membrane bound chemokine fractalkine in platelet activation and adhesion.Blood,2004,103(2):407-412.
[2]Lucas AD,Bursill C,Guzik T,et al.Smooth muscle cells in human atherosclerotic plaques express the fractalkine receptor CX3CR1 and undergo chemotaxis to the CX3C chemokine fractalkine(CX3CL1).Circulation,2003,108(20):2498-2504.
[3]Zhang N,Inan S,Cowan A,et al.A proinflammatory chemokine,ccL3,sensitizes the heat-and capsaicingat Fkn ed ion channel TRPV1.Proc Natl Acad Sci USA,2005,102:4536-4541.
[4]Lucy A.Truman,Catriona A.Ford,Marta Pasikowska,et al.CX3CL1/fractalkine is released from apoptotic lymphocytes to stimulate macrophage chemotaxis.Blood,2008,112:5026-5036.
[5]Satoshi Ueha,Masako Murai,Hiroyuki Yoneyama,et al.Intervention of MAdCAM-1 or fractalkine alleviates graft-versus-host reaction associated intestinal injury while preserving graft-versus-tumor effects.J Leukoc.Biol,2007,81:176-185.
[6]孟珂伟,宋占文,周先亭等.大鼠原位肝移植术后急性排斥反应中Fractalkine的表达及意义.中国修复重建外科杂志,2007,21(5):528-531.
[7]Lis,Xia X,Mellieon FM,et al.Candidate Genes Associated with Tumor Regression Mediated by Intratumoral IL-12 Electroporation Gene Therapy.Mol Ther,2004,9:347-354.
[8]唐俐,曾彦,胡鹏等.Fractalkine基因真核表达质粒的构建及其在小鼠肝癌细胞中的表达.西南师范大学学报(自然科学版),2005,30(1):122-125.
[9]唐俐,胡鹏,胡怀东等.趋化因子Fractalkine对小鼠实验性肝癌的基因治疗.中华肝脏病杂志,2005,13(9):675-677.
[10]Koziolek MJ,Schmid H,Cohen CD,et al.Potential role of fractalkine Receptor expression in human renal fibrogenesis.Kidney Int,2007,72:599-607.
[11]Wasmuth HE,Zaldivar MM,Berres ML,et al.The fractalkine receptor CX3CR1 is involved in liver fibrosis due to chronic hepatitis C infection.J Hepatol,2007,48:208-215.
[12]Guralp O Ceyhan,Stefanie Deucker,Ihsan Ekin Demir,et al.Neural fractalkine expression is closely linked to pain and pancreatic neuritis in human chronic pancreatitis.Laboratory Investigation,2009,89:347-361.
[13]Mildhiko Yasuda,Tetsuhide Ito,Takamasa Oono,et al.Fractalkine and TGF-β1 levels reflect the severity of chronic pancreatitis in humans.World J Gastroenterol,2008,14(42):6488-6495.
[14]Mole DJ,McFerran NV,Diamond T.Differential preservation of lipopolysaccharide-induced chemokine/cytokine expression during experimental pancreatitis-associated organ failure in rats shows a regulatory expressed phenotype.Pancreatology,2008,8(4-5):478-487.
[15]Federica Marchesi,Lorenzo Piemonti,Giuseppe Fedele,et al.The Chemokine receptor CX3CR1 is involved in the neural tropism and m alignant behavior of pancreatic ductal adenocarcinoma.Cancer Res,2008,68(21):9060-9069.
1Fkn及其受体CX3CR1结构特点及组织表达与分布
Fkn作为一种趋化因子于1997年被发现,Fkn基因定位在人的16号染色体q13片段,含373个氨基酸残基,并有数个结构域,通常以膜结合型和分泌型两种形式存在,多以膜结合型存在。膜结合型Fkn可由炎性反应因子如TNF-α、IL-1、IFN-γ诱导在内皮细胞上表达。而分泌型Fkn位于膜基底部,由TNF-α转换酶蛋白ADAM10和ADAM17水解而成。膜结合型Fkn由前76个氨基酸构成的趋化因子区域、与细胞膜相连的粘蛋白样茎状结构、跨膜区和37个氨基酸组成的胞内区4部分构成,而分泌型Fkn仅具有趋化蛋白功能区和粘蛋白样结构区,可有效地趋化单核细胞、NK细胞和细胞毒性T细胞。
Fkn的特异性受体CX3CR1属于趋化因子受体超家族,CX3CR1基因定位在3p21-3pter,属G蛋白偶联受体,由355个氨基酸组成,含有7个疏水型跨膜区段,以单键形式存在。胞外区有1个N端和3个胞外环状区域组成Fkn的配体;胞内区有一个C端和3个胞内环状区域可传导Fkn的功能信号。CX3CR1主要表达于NK细胞、细胞毒T淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞和小胶质细胞表面,因此Fkn对高表达CX3CR1受体的此类细胞具有趋化能力。Schafer等[1]研究发现血小板也可表达CX3CR1;而Lucas等[2]发现在Fkn刺激下,平滑肌细胞也表达了CX3CR1。
Fkn在心、脑、肺、肝、肾、肠黏膜中均检测到Fkn mRNA的表达。Fkn与其受体主要表达于中枢神经系统,而Zhang等[3]发现CX3CR1也可表达于外周感觉神经细胞表面。因此,在中枢和外周神经系统都有了Fkn的表达。鉴于Fkn在体内分布如此广泛,势必与这些组织器官疾病的发病机理及治疗方法有关。
2Fkn及其受体CX3CR1生物学功能
Fkn是一种双重功能的趋化因子,不仅参与白细胞的游走、活化,而且还具有粘附作用,在炎性反应过程中发挥着重要的作用。膜结合型Fkn表达于炎性反应内皮细胞,作为一种粘附蛋白可以加强对单核细胞和T细胞在炎性反应组织的滞留作用。分泌型Fkn更像一种传统的趋化因子,对单核细胞、NK细胞、T细胞和巨噬细胞具有强效趋化功能。
Lucy A等[4]研究表明:Fkn作为一种趋化因子和胞间粘附分子,可以从凋亡的淋巴细胞中快速的释放,以吸引巨噬细胞,而其受体CX3CR1则在使巨噬细胞有效地趋化到凋亡淋巴细胞过程中发挥重要作用,CX3CR1缺乏可减少巨噬细胞到达高B细胞凋亡率的淋巴滤泡中心的数量,因此首次证实:趋化因子及其受体在巨噬细胞向凋亡细胞移动过程中发挥领航作用。
另外,移植物抗肿瘤的疗效与移植物抗宿主病的弊端的统一仍旧是影响同种异基因骨髓移植推广的主要因素,Satoshi等[5]发现在移植物抗宿主病晚期中断细胞黏附分子-1与其受体或Fkn与CX3CR1间的相互作用,可使移植物抗肿瘤反应与移植物抗宿主病导致的肠损伤分离,从而使移植物既发挥了抗肿瘤反应又减轻了移植物抗宿主反应引起的肠损伤。
3Fkn及其受体CX3CR1在肝胆胰疾病中的研究进展
3.1Fkn与肝脏疾病
3.1.1Fkn与肝移植肝移植是目前治疗肝脏终末期疾病的主要方法,但术后急性排斥反应仍是影响预后的主要并发症。趋化因子Fkn可能在其中发挥一定作用。有实验利用大鼠肝移植模型对Fkn的作用进行了检测,其方法利用供体和受体分别为SD及Wistar高排斥反应组合建立SD大鼠对Wistar大鼠全血供原位肝移植模型,将制备动物随机分为两组,对照组、实验组各20只,分别与移植术后第1天开始腹腔分别注射生理盐水和环孢素A(CsA),1次3 mg/kg,1次/d,于术后第3、5及7天两组分别处死5只大鼠,取肝脏标本备检,结果组织学观察,实验组移植肝组织内排斥反应强度明显降低,移植肝小叶将结构清楚,汇管区淋巴细胞浸润减轻,肝细胞部分空泡样变;免疫组化显示实验组Fkn表达明显较弱,存活时间实验组为(19.50±4.51)d明显长于对照组(7.60±1.60)d。因此可以认为CsA可能通过抑制Fkn的表达,减轻其对免疫细胞的趋化和粘附,从而减轻了急性排斥反应强度[6]。由此可见,Fkn在肝移植中可能发挥着重要的作用,为肝移植术后急性排斥反应的治疗提供了新的思路。
3.1.2Fkn与肝癌原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,死亡率高,手术切除是目前首选方法,但肝癌恶性程度高,发展迅速,容易发生转移,成为治疗效果不佳的主要原因。因此近年来免疫基因治疗逐渐发挥重要作用,趋化因子可以使免疫细胞趋化到肿瘤局部以增强抗肿瘤免疫,使肿瘤生长减缓甚至消退[7]。Fkn能趋化单核细胞、NK细胞及T淋巴细胞,而T淋巴细胞、NK细胞和树突状细胞是机体抗肿瘤免疫的3种重要的效应细胞。有研究利用RT-PCR,从小鼠乳腺癌细胞D2F2扩增Fkn的cDNA,插入PCR2.1载体,测序证实后将其亚克隆至质粒PIRES中构建Fkn真核表达载体;用脂质体将重组质粒转染小鼠肝癌MM45T.Li细胞经G418筛选获得抗性细胞克隆,结果显示经限制性内切酶酶切图谱分析和DNA序列测定证实目的基因以插入重组质粒,RT-PCR和免疫化学方法证明转基因MM45T.Li细胞克隆中存在小鼠Fkn基因的稳定表达[8]。该小组做了进一步研究将Fkn基因导入小鼠肝癌MM45T.Li细胞后,利用RT-PCR在mRNA水平检测Fkn的表达,说明Fkn的转染成功。转染Fkn基因后,MM45T.Li肝癌细胞系致瘤性降低,组织病理学检查发现MM45T.Li-Fkn所形成的肿瘤,癌巢中浸润的免疫细胞明显增多,而在MM45T.Li和MM45T.Li-mock所形成的肿瘤中,免疫细胞的浸润较少。这些结果提示Fkn通过引起免疫细胞在肿瘤局部的浸润,增加机体对肿瘤细胞的免疫反应,进一步分析发现MM45T.Li-FKn免疫小鼠后,其外周组中CD4+、CD8+、T淋巴细胞百分率均较对照组增加。说明Fkn诱导的免疫应答与CD4+、CD8+、T淋巴细胞密切相关。因此Fkn基因修饰的肿瘤疫苗之所以能在小鼠体内诱导肿瘤免疫,可能是由于该肿瘤疫苗通过分泌Fkn促使T淋巴细胞数目增加和功能增强,可能成为一种有效的肿瘤疫苗[9]。
3.2Fkn与胰腺疾病
3.2.1Fkn与胰腺炎慢性胰腺炎是一种进行性的、不可逆的胰脏破坏,导致胰腺内外分泌的严重不足,并伴随重度纤维化和炎性细胞的浸润,临床以胰腺神经炎和重度疼痛为特征。Fkn募集炎性细胞,最近有研究发现Fkn及其受体CX3CR1参与纤维化的形成,并与肾脏和肝脏的纤维化有关[10,11],Guralp等[12]认为神经系统中Fkn的表达与慢性胰腺炎患者的疼痛和胰腺神经炎密切相关,该小组用61例慢性胰腺炎患者和21例正常人对照,通过QRT-PCR、蛋白印迹法和免疫组化分析得到慢性胰腺炎患者Fkn及其受体CX3CR1的蛋白水平均是上调的,并与重度胰腺神经炎、组织纤维化、胰腺内神经纤维过度生长、疼痛、慢性胰腺炎持续时间和CD45+、CD68+炎性细胞浸润数量有关,此发现预示CX3CR1将可能成为治疗慢性胰腺炎、缓解疼痛的新靶点。另Mildhiko等[13]研究表明血清中Fkn可协助诊断早期慢性胰腺炎,对血清中Fkn及TGF-β1的联合测定有助于估计慢性胰腺炎的严重程度。
Mole等[14]借助于急性胰腺炎相关性多器官功能衰竭的重要特征-脂多糖应答反应,将二者加以联系,指出Fkn等趋化因子可减少急性胰腺炎中的脂多糖应答反应。
3.2.2Fkn与胰腺癌胰腺导管腺癌是一种具有高度侵犯性和化疗抗性的疾病,5年生存率低于5%,适合外科手术的患者也仅占20%,胰腺导管腺癌广泛地浸润到周围结构,首先到达附近淋巴结,大血管如门静脉,肝脏和腹腔丛。此肿瘤具有亲神经性,即肿瘤的生长总是沿着胰腺内外神经,肿瘤细胞的神经浸润是人类胰腺导管腺癌的一个重要特征,也是术后局部肿瘤复发的一个主要根源,Federica等[15]在体内外证明了CX3CR1受体与胰腺导管腺癌及局部周围神经的关系,通过来自胰腺导管腺癌和外科手术样本的肿瘤细胞表达趋化因子受体CX3CR1,而在正常胰腺组织中缺如,膜结合性CX3CL1是CX3CR1唯一的配体,表达于神经元和神经纤维上。在体内用转染的胰腺导管腺癌细胞证实只有CX3CR1转染的肿瘤细胞可渗透到局部周围神经元,免疫组化显示90%胰腺导管腺癌样本支持CX3CR1不同模式的表达,高表达CX3CR1和神经周围侵犯关系密切,并与早期局部肿瘤复发有关。总之,此项研究表明CX3CR1受体可能与胰腺导管腺癌亲神经性有关,并可能成为在已手术切除患者中预测早期复发的一个独立危险因素。因此,CX3CR1-CX3CL1轴在阻止胰腺导管腺癌肿瘤细胞向周围组织侵犯过程中可能成为一项有价值的靶向治疗方法。
3.3Fkn与胆囊、胆管疾病目前,尚未发现Fkn与胆囊、胆管疾病相关方面的文章。
4结语
Fkn作为一种重要的有潜力的趋化因子已被科研人员研究十余年,已发现与临床多种疾病发生、发展过程有关,与肝胆胰疾病的关系也越来越受到科研人员的重视,而这方面的研究文献较少,因此对Fkn的深入研究已变得相当重要,可为消化系统疾病的发病机理及治疗开辟新的思路。
参考文献
[1]Schafer A,Schulz C,Eigenthaler M,et al.Novel role of the membrane bound chemokine fractalkine in platelet activation and adhesion.Blood,2004,103(2):407-412.
[2]Lucas AD,Bursill C,Guzik T,et al.Smooth muscle cells in human atherosclerotic plaques express the fractalkine receptor CX3CR1 and undergo chemotaxis to the CX3C chemokine fractalkine(CX3CL1).Circulation,2003,108(20):2498-2504.
[3]Zhang N,Inan S,Cowan A,et al.A proinflammatory chemokine,ccL3,sensitizes the heat-and capsaicingat Fkn ed ion channel TRPV1.Proc Natl Acad Sci USA,2005,102:4536-4541.
[4]Lucy A.Truman,Catriona A.Ford,Marta Pasikowska,et al.CX3CL1/fractalkine is released from apoptotic lymphocytes to stimulate macrophage chemotaxis.Blood,2008,112:5026-5036.
[5]Satoshi Ueha,Masako Murai,Hiroyuki Yoneyama,et al.Intervention of MAdCAM-1 or fractalkine alleviates graft-versus-host reaction associated intestinal injury while preserving graft-versus-tumor effects.J Leukoc.Biol,2007,81:176-185.
[6]孟珂伟,宋占文,周先亭等.大鼠原位肝移植术后急性排斥反应中Fractalkine的表达及意义.中国修复重建外科杂志,2007,21(5):528-531.
[7]Lis,Xia X,Mellieon FM,et al.Candidate Genes Associated with Tumor Regression Mediated by Intratumoral IL-12 Electroporation Gene Therapy.Mol Ther,2004,9:347-354.
[8]唐俐,曾彦,胡鹏等.Fractalkine基因真核表达质粒的构建及其在小鼠肝癌细胞中的表达.西南师范大学学报(自然科学版),2005,30(1):122-125.
[9]唐俐,胡鹏,胡怀东等.趋化因子Fractalkine对小鼠实验性肝癌的基因治疗.中华肝脏病杂志,2005,13(9):675-677.
[10]Koziolek MJ,Schmid H,Cohen CD,et al.Potential role of fractalkine Receptor expression in human renal fibrogenesis.Kidney Int,2007,72:599-607.
[11]Wasmuth HE,Zaldivar MM,Berres ML,et al.The fractalkine receptor CX3CR1 is involved in liver fibrosis due to chronic hepatitis C infection.J Hepatol,2007,48:208-215.
[12]Guralp O Ceyhan,Stefanie Deucker,Ihsan Ekin Demir,et al.Neural fractalkine expression is closely linked to pain and pancreatic neuritis in human chronic pancreatitis.Laboratory Investigation,2009,89:347-361.
[13]Mildhiko Yasuda,Tetsuhide Ito,Takamasa Oono,et al.Fractalkine and TGF-β1 levels reflect the severity of chronic pancreatitis in humans.World J Gastroenterol,2008,14(42):6488-6495.
[14]Mole DJ,McFerran NV,Diamond T.Differential preservation of lipopolysaccharide-induced chemokine/cytokine expression during experimental pancreatitis-associated organ failure in rats shows a regulatory expressed phenotype.Pancreatology,2008,8(4-5):478-487.
[15]Federica Marchesi,Lorenzo Piemonti,Giuseppe Fedele,et al.The Chemokine receptor CX3CR1 is involved in the neural tropism and m alignant behavior of pancreatic ductal adenocarcinoma.Cancer Res,2008,68(21):9060-9069.