【摘 要】
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目的：β细胞去分化是糖尿病β细胞丢失的关键病理机制之一。N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-Daspartate,NMDA）受体长时间激活在糖尿病发生和发展中扮演着重要角色，但其机制尚未完全阐明。本研究旨在探讨NMDA受体长时间激活对胰岛β细胞去分化的影响及其作用机制。方法：将雄性C57BL/6小鼠随机分为正常对照组（Control组）和NMDA组，每天于小鼠腹腔注射NMDA（8 mg/kg
【基金项目】
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国家自然科学基金（82170853）～～；
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目的：β细胞去分化是糖尿病β细胞丢失的关键病理机制之一。N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-Daspartate,NMDA）受体长时间激活在糖尿病发生和发展中扮演着重要角色，但其机制尚未完全阐明。本研究旨在探讨NMDA受体长时间激活对胰岛β细胞去分化的影响及其作用机制。方法：将雄性C57BL/6小鼠随机分为正常对照组（Control组）和NMDA组，每天于小鼠腹腔注射NMDA（8 mg/kg体重）或同等体积生理盐水，连续注射6个月。第6个月末进行葡萄糖耐量试验及使用酸联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay,ELISA）检测血清中胰岛素分泌情况，并取胰腺组织进行免疫荧光染色检测胰岛素（insulin）、胰高血糖素（glucagon）和增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen,PCNA）表达情况；采用real-time PCR检测胰岛β细胞、α细胞及胰岛祖细胞标志物mRNA表达。用NMDA处理原代胰岛观察NMDA对胰岛β细胞去分化的影响，再在细胞水平使用核因子kappa-B（nuclear factor kappa-B,NF-κB）抑制剂BAY 11-7082，通过检测胰岛素分泌情况以及内分泌细胞标志物的表达探讨NMDA诱导胰岛β细胞去分化的机制。结果：与对照组相比，NMDA处理组小鼠注射葡萄糖后各个时间点的血糖值均增高，且糖耐量曲线下面积显著增加（均P＜0.05）。NMDA组小鼠在葡萄糖注射后30 min血清中insulin含量以及胰岛素刺激指数显著低于对照组（均P＜0.05）。Insulin与glucagon免疫双荧光染色结果显示：小鼠腹腔注射NMDA 6个月后，小鼠胰腺组织中insulin阳性的β细胞数量明显减少，而glucagon阳性的α细胞数量明显增加。Real-time PCR结果显示，腹腔注射NMDA 6个月后，小鼠胰腺组织中β细胞标志物（Insulin、Pdx1、Neurod1和Mafa）显著下调，而胰腺祖细胞标志物（Neurog3、Gata6、Hnf4a、Notch1和Hes1）和α细胞标志物（Glucagon、Arx、Irx2、Mafb、Pou6f2、Fev、Kcnj3和Sv2b）显著上调。NMDA处理原代小鼠胰岛48 h可以诱导β细胞标志基因表达显著下调（P＜0.05或P＜0.01），伴随着胰腺祖细胞标记物和α细胞标志物的显著上调（P＜0.05,P＜0.05或P＜0.001）。NF-κB抑制剂BAY 11-7082能显著减轻NMDA处理胰岛48 h后β细胞标志物表达的下降（均P＜0.05）和胰岛α细胞和胰腺祖细胞标志物表达的上调（P＜0.05或P＜0.01）。结论：NMDA受体长时间激活诱导胰岛β细胞去分化，其机制有赖于NF-κB的介导。
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