论文部分内容阅读
[摘要] 目的 探讨组织因子（TF）、组织因子途径抑制物（TFPI）在糖尿病并发脑梗死急性期的变化及其与短期预后的关系。 方法 选择2012年8月～2014年1月浙江省4家医院682例糖尿病并发脑梗死患者为研究对象，研究终点事件定义为患者出院评分NIHSS≥5或住院期间死亡。采用非条件Logistic回归分析探讨TF、TFPI与糖尿病并发脑梗死患者短期预后的关系。 结果 两组男性比例、年龄≥65岁比例、脑梗死分型、入院NIHSS评分和住院时间比较，差异均有统计学意义（P均<0.05）；预后不良组TF、TFPI和TF/TFPI>1比例均显著高于预后良好组，差异均有统计学意义（P均<0.05）；调整性别、年龄、脑梗死分型、入院NIHSS评分和住院时间后，TF/TFPI>1组发生终点事件的危险性是TF/TFPI≤1组的1.785倍（P<0.05）。 结论 糖尿病并发脑梗死患者急性期TF/TFPI是其预后不良的独立危险因素。
[关键词] 组织因子；组织因子途径抑制物；糖尿病并发脑梗死；预后
[中图分类号] R743.33 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）19-0005-03
[Abstract] Objective To explore the relationship between tissue factor（TF）， tissue factor pathway inhibitor（TFPI） and the short term prognosis in patients with diabetic combined with cerebral infarction. Methods A total of 682 patients with diabetic combined with cerebral infarction from four hospitals of Zhejiang province were included into the study from August 2012 to January 2014. Endpoint of the study was defined as poor short term prognosis （NIHSS≥5） at discharge or death during hospitalization. Non-conditional logistic regression analysis was used to evaluate the association between TF， TFPI and short term prognosis in patients with diabetic cerebral infarction. Results There were significant differences of the sex， age≥65 years， cerebral infarction type， NIHSS score on admission and hospitalization time between the two groups（P<0.05）. The TF， TFPI， TF/TFPI>1 in the poor prognosis group were significantly higher than that in the good prognosis group（P<0.05）； After adjusted sex， age， cerebral infarction type， NIHSS score on admission and hospitalization time， the incidence rate of endpoint in the TF/TFPI>1 group was 1.785 times than that in the TF/TFPI≤1 group（P<0.05）. Conclusion The level of TF/TFPI at admission is independent risk factor of poor short term prognosis in patients with diabetic combined with cerebral infarction.
[Key words] Tissue factor； Tissue factor pathway inhibitor； Diabetic combined with cerebral infarction； Prognosis
临床上糖尿病（diabetes mellitus，DM）并发脑梗死非常常见[1，2]。凝血因子活性增高而引发的高凝状态是糖尿病患者并发脑梗死的重要机制[3]。外源性凝血途径的启动因子为组织因子（tissue factor，TF），其参与了病理性血栓的形成[4]。组织因子途径抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）可抑制TF启动的外源性凝血途径[5]。据报道，在糖尿病并发脑梗死的发病过程中TF可能发挥了重要作用[6，7]，但TFPI是否参与了糖尿病并发脑梗死的发病尚不清楚。据报道，TF和TFPI与血管病变的严重程度具有相关关系，并预示心肌梗死患者的不良预后[8]，但与糖尿病并发脑梗死患者预后的关系尚不清楚。因此，本研究以浙江省4家医院糖尿病并发脑梗死患者为研究对象，探讨TF、TFPI和TF/TFPI与糖尿病并发脑梗死患者短期预后的关系，现报道如下。
1 资料与方法
1.1一般资料
2012年8月～2014年1月选择在浙江省4家医院神经内科就诊的糖尿病并发脑梗死患者为研究对象。所有患者均签署知情同意书。纳入标准：①脑梗死诊断符合《各类脑血管病诊断要点》[9]标准；②糖尿病病程>10年；③首次发作；④发病时间<72 h。排除标准：①使用影响凝血功能的药物；②合并影响凝血功能的疾病；③妊娠或月经期妇女。 1.2方法
1.2.1 TF、TFPI检测 患者入院第2天清晨空腹采集静脉血5 mL，2500转/min的速度离心10 min，弃上清液，分离血清，保存在-80℃冰箱中备用。采用双夹心酶联免疫吸附法检测，试剂由上海岚派生物科技有限公司提供，批号T20131102，具体检测方法参照说明书。
1.2.2 短期预后评价[10] 所有患者均采用住院随访方式，随访时间为11～19 d，平均（14.78±3.41）d。根据美国国立卫生研究院卒中评分（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）[11]评价病情严重程度。研究结局事件定义为患者出院评分NIHSS≥5或住院期间死亡，即预后不良，NIHSS<5为预后良好。
1.3 统计学方法
采用SPSS18.0统计学软件统计数据，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；采用非条件Logistic回归分析TF/TFPI与糖尿病并发脑梗死患者短期预后的关系。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 病例随访
符合纳入标准的共703例，其中21例因拒绝提供血标本、异地就医等原因退出，最后682例完成本研究。随访时间为预后良好（出院时NIHSS评分<5）者512例，预后不良（出院NIHSS评分≥5以及死亡）者170例。
2.2 预后不良组和预后良好组临床特征比较
两组男性比例、年龄≥65岁比例、脑梗死分型、入院NIHSS评分和住院时间比较，差异均有统计学意义（P均<0.05），两组吸烟、饮酒、高脂血症、高血压、冠心病、肥胖比例比较，差异均无统计学意义（P均>0.05），见表1。
2.3 预后不良组和预后良好组TF、TFPI、TF/TFPI比较
预后不良组TF、TFPI和TF/TFPI>1比例均显著高于预后良好组，差异均有统计学意义（P均<0.05），见表2。
2.4 TF/TFPI与糖尿病并发脑梗死患者短期预后的关系
以TF/TFPI≤1组作为参比，进行非条件Logistic回归分析。在未调整其他因素的情况下，TF/TFPI>1组发生终点事件的危险性是参比组的2.535倍（P<0.01）。调整性别、年龄、脑梗死分型、入院NIHSS评分和住院时间后，TF/TFPI>1组发生终点事件的危险性是参比组的1.785倍（P<0.05），见表3。
3 讨论
糖尿病患者并发脑梗死的发病率明显高于一般人群，糖尿病患者并发脑梗死发生率为非糖尿病患者的2～5倍[3]。据报道，糖尿病可导致凝血机制异常，TF可启动外源性凝血途径，具有促凝活性跨膜糖蛋白，参与了病理性血栓的形成[12，13]。TFPI能够抑制TF启动外源性凝血途径[14]。据报道，糖尿病并发脑梗死患者的TF/TFPI及TF、TFPI均比非糖尿病患者显著升高[15]，提示糖尿病并发脑梗死的发病过程可能有外源性凝血功能异常的参与。然而，TF、TFPI及TF/TFPI与糖尿病并发脑梗死关系的研究十分缺乏。
本研究发现，调整住院时间、性别、年龄、脑梗死分型、入院NIHSS评分后，TF/TFPI>1组发生终点事件的危险性是TF/TFPI≤1组的1.785倍，提示TF/TFPI>1为糖尿病并发脑梗死患者短期预后的独立危险因素。分析其原因，据报道，糖尿病患者血清TF与其微血管并发症和动脉粥样硬化具有显著相关关系[16-20]，提示TF可能通过加重血管病变而引发了糖尿病患者并发脑梗死。TFPI可调节TF水平，TFPI与TF在糖尿病并发脑梗死患者中均升高，与Bogdanov等[19]研究发现TF与人的主动脉、冠状动脉、颈内动脉等的粥样硬化斑块中共同表达的结果一致。TF/TFPI的动态变化反映了抗凝与凝血的强弱变化，TF/TFPI>1提示凝血大于抗凝，凝血效应引发脑血管的缺血，从而导致短期预后较差。目前这方面的国内外研究均较少，Halim等[8]对50例缺血性脑卒中患者进行研究，探讨TF与患者预后的关系，也未发现TF与患者预后有关，但未检测TFPI，本研究在其研究基础上，探讨反映凝血与抗凝关系的TF/TFPI与糖尿病并发脑梗死患者预后的关系可能更有意义。
综上所述，本研究提示糖尿病并发脑梗死患者急性期TF/TFPI是其预后不良的独立危险因素。然而，本研究未进行长期随访，且TF/TFPI界值多少可更好地反映患者的预后也不清楚，仍需进一步探讨。
[参考文献]
[1] Ichikawa H，Shimizu Y，Kuriki A，et al. The brainstem is at high risk for recurrent noncardioembolic cerebral infarction in association with diabetes mellitus：A hospital-based study[J]. Eur Neurol，2012，6（7）：26-32.
[2] 吕占清. 糖尿病性脑梗死与非糖尿病性脑梗死预后比较[J]. 中国实用神经疾病杂志，2013，16（8）：60-61.
[3] Gentile NT，Vaidyula VR，Kanamalla U，et al. Factor Ⅶa and tissue factor procoagulant activity in diabetes mellitus after acute isehemic stroke：Impact of hyperglycemia[J].Thrombosis and Haemostasis，2010，98（5）：1007-1013. [4] 严蜀华，李素君，叶青跃，等. 脑梗死患者血清同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白水平和全血组织因子促凝活性的检测分析[J]. 微循环学杂志，2012，22（1）：64-65.
[5] 黄灿，侯丽虹，李参，等. 脑梗死患者组织因子途径抑制物基因-287T/C多态性[J]. 中国药物与临床，2012，12（7）：854-856.
[6] 周喆，刘宁，谷有全，等. 伴糖尿病的脑梗死患者血清组织因子与组织因子途径抑制物水平的研究[J]. 中风与神经疾病杂志，2011，28（5）：420-422.
[7] 卫锐，蒲传强. 血浆凝血因子ⅩⅢ、IL-17水平与脑梗死相关性及预后的研究分析[J]. 中国实验诊断学，2014，（10）：1638-1641.
[8] Halim AG，Hamidon BB，Cheong SK，et al. The prognostic value of tissue factor levels in acute ischaemic stroke[J].Singapore Med J，2012，47（5）：400-403.
[9] 汪春晖，胡佳乐，刘玉秀，等. 脑血管病诊断相关组分组及质控研究[J]. 医学研究生学报，2015，28（10）：1079-1082.
[10] 吴佳慧，张金涛，许锬，等. 中性粒细胞比率、血糖水平与急性脑梗死患者短期预后的关系[J]. 中华流行病学杂志，2014，35（7）：861-864.
[11] 章立，章小新，金友雨，等. 直接胆红素与缺血性脑卒中严重程度的临床分析[J]. 中国现代医生，2011，49（34）：128-129.
[12] 张津华，马丽丽，李江坤，等. 糖尿病合并脑梗死患者外周血T淋巴细胞亚群与基质金属蛋白酶9的相关性[J]. 中华老年心脑血管病杂志，2015，17（1）：67-69.
[13] 秦国强，漆松涛，黄卫民，等. 组织因子及组织因子途径抑制物-1在重型颅脑外伤早期的变化及意义[J]. 广东医学，2015，（13）：2076-2078.
[14] 卢明芳，林毅，王建军，等. 血浆TF、TFPI 1和TFPI 2在冠心病发展过程中的变化意义[J]. 中西医结合心脑血管病杂志，2015，（12）：1369-1371.
[15] Sommeijer DW，Hansen HR，Van OR，et al. Soluble tissue factor is a candidate marker for progression of microvascular disease in patients with Type 2 diabetes[J]. Joumal of Thrombosis and Haemostasis，2013，4（3）：574-580.
[16] 周炳延，常向云，孙侃，等. 血清组织因子及其途径抑制物与2型糖尿病视网膜病变的相关性[J].广东医学，2015，（12）：1892-1894.
[17] Leatham EW，Bath PM，Tooze JA，et al. Increased monocyte tissue factor expression in coronary disease[J]. Br Heart J，2014，73（l）：10-13.
[18] 金向红，蒋雷. 组织因子与凝血因子在2型糖尿病合并冠心病中的应用价值[J]. 海峡药学，2013，25（3）：204-206.
[19] Bogdanov VY，Osterud B. Cardiovascular complications of diabetes mellitus：The tissue factor perspective[J]. Thrombosis Researeh，2015，125（2）：112-118.
[20] 章立，洪庆，金友雨，等. 糖尿病脑梗死急性期TF、TFPI水平与其病情严重程度的关系[J]. 中国免疫学杂志，2015，（9）：1239-1241.
（收稿日期：2016-01-06）
[关键词] 组织因子；组织因子途径抑制物；糖尿病并发脑梗死；预后
[中图分类号] R743.33 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2016）19-0005-03
[Abstract] Objective To explore the relationship between tissue factor（TF）， tissue factor pathway inhibitor（TFPI） and the short term prognosis in patients with diabetic combined with cerebral infarction. Methods A total of 682 patients with diabetic combined with cerebral infarction from four hospitals of Zhejiang province were included into the study from August 2012 to January 2014. Endpoint of the study was defined as poor short term prognosis （NIHSS≥5） at discharge or death during hospitalization. Non-conditional logistic regression analysis was used to evaluate the association between TF， TFPI and short term prognosis in patients with diabetic cerebral infarction. Results There were significant differences of the sex， age≥65 years， cerebral infarction type， NIHSS score on admission and hospitalization time between the two groups（P<0.05）. The TF， TFPI， TF/TFPI>1 in the poor prognosis group were significantly higher than that in the good prognosis group（P<0.05）； After adjusted sex， age， cerebral infarction type， NIHSS score on admission and hospitalization time， the incidence rate of endpoint in the TF/TFPI>1 group was 1.785 times than that in the TF/TFPI≤1 group（P<0.05）. Conclusion The level of TF/TFPI at admission is independent risk factor of poor short term prognosis in patients with diabetic combined with cerebral infarction.
[Key words] Tissue factor； Tissue factor pathway inhibitor； Diabetic combined with cerebral infarction； Prognosis
临床上糖尿病（diabetes mellitus，DM）并发脑梗死非常常见[1，2]。凝血因子活性增高而引发的高凝状态是糖尿病患者并发脑梗死的重要机制[3]。外源性凝血途径的启动因子为组织因子（tissue factor，TF），其参与了病理性血栓的形成[4]。组织因子途径抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）可抑制TF启动的外源性凝血途径[5]。据报道，在糖尿病并发脑梗死的发病过程中TF可能发挥了重要作用[6，7]，但TFPI是否参与了糖尿病并发脑梗死的发病尚不清楚。据报道，TF和TFPI与血管病变的严重程度具有相关关系，并预示心肌梗死患者的不良预后[8]，但与糖尿病并发脑梗死患者预后的关系尚不清楚。因此，本研究以浙江省4家医院糖尿病并发脑梗死患者为研究对象，探讨TF、TFPI和TF/TFPI与糖尿病并发脑梗死患者短期预后的关系，现报道如下。
1 资料与方法
1.1一般资料
2012年8月～2014年1月选择在浙江省4家医院神经内科就诊的糖尿病并发脑梗死患者为研究对象。所有患者均签署知情同意书。纳入标准：①脑梗死诊断符合《各类脑血管病诊断要点》[9]标准；②糖尿病病程>10年；③首次发作；④发病时间<72 h。排除标准：①使用影响凝血功能的药物；②合并影响凝血功能的疾病；③妊娠或月经期妇女。 1.2方法
1.2.1 TF、TFPI检测 患者入院第2天清晨空腹采集静脉血5 mL，2500转/min的速度离心10 min，弃上清液，分离血清，保存在-80℃冰箱中备用。采用双夹心酶联免疫吸附法检测，试剂由上海岚派生物科技有限公司提供，批号T20131102，具体检测方法参照说明书。
1.2.2 短期预后评价[10] 所有患者均采用住院随访方式，随访时间为11～19 d，平均（14.78±3.41）d。根据美国国立卫生研究院卒中评分（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）[11]评价病情严重程度。研究结局事件定义为患者出院评分NIHSS≥5或住院期间死亡，即预后不良，NIHSS<5为预后良好。
1.3 统计学方法
采用SPSS18.0统计学软件统计数据，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；采用非条件Logistic回归分析TF/TFPI与糖尿病并发脑梗死患者短期预后的关系。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 病例随访
符合纳入标准的共703例，其中21例因拒绝提供血标本、异地就医等原因退出，最后682例完成本研究。随访时间为预后良好（出院时NIHSS评分<5）者512例，预后不良（出院NIHSS评分≥5以及死亡）者170例。
2.2 预后不良组和预后良好组临床特征比较
两组男性比例、年龄≥65岁比例、脑梗死分型、入院NIHSS评分和住院时间比较，差异均有统计学意义（P均<0.05），两组吸烟、饮酒、高脂血症、高血压、冠心病、肥胖比例比较，差异均无统计学意义（P均>0.05），见表1。
2.3 预后不良组和预后良好组TF、TFPI、TF/TFPI比较
预后不良组TF、TFPI和TF/TFPI>1比例均显著高于预后良好组，差异均有统计学意义（P均<0.05），见表2。
2.4 TF/TFPI与糖尿病并发脑梗死患者短期预后的关系
以TF/TFPI≤1组作为参比，进行非条件Logistic回归分析。在未调整其他因素的情况下，TF/TFPI>1组发生终点事件的危险性是参比组的2.535倍（P<0.01）。调整性别、年龄、脑梗死分型、入院NIHSS评分和住院时间后，TF/TFPI>1组发生终点事件的危险性是参比组的1.785倍（P<0.05），见表3。
3 讨论
糖尿病患者并发脑梗死的发病率明显高于一般人群，糖尿病患者并发脑梗死发生率为非糖尿病患者的2～5倍[3]。据报道，糖尿病可导致凝血机制异常，TF可启动外源性凝血途径，具有促凝活性跨膜糖蛋白，参与了病理性血栓的形成[12，13]。TFPI能够抑制TF启动外源性凝血途径[14]。据报道，糖尿病并发脑梗死患者的TF/TFPI及TF、TFPI均比非糖尿病患者显著升高[15]，提示糖尿病并发脑梗死的发病过程可能有外源性凝血功能异常的参与。然而，TF、TFPI及TF/TFPI与糖尿病并发脑梗死关系的研究十分缺乏。
本研究发现，调整住院时间、性别、年龄、脑梗死分型、入院NIHSS评分后，TF/TFPI>1组发生终点事件的危险性是TF/TFPI≤1组的1.785倍，提示TF/TFPI>1为糖尿病并发脑梗死患者短期预后的独立危险因素。分析其原因，据报道，糖尿病患者血清TF与其微血管并发症和动脉粥样硬化具有显著相关关系[16-20]，提示TF可能通过加重血管病变而引发了糖尿病患者并发脑梗死。TFPI可调节TF水平，TFPI与TF在糖尿病并发脑梗死患者中均升高，与Bogdanov等[19]研究发现TF与人的主动脉、冠状动脉、颈内动脉等的粥样硬化斑块中共同表达的结果一致。TF/TFPI的动态变化反映了抗凝与凝血的强弱变化，TF/TFPI>1提示凝血大于抗凝，凝血效应引发脑血管的缺血，从而导致短期预后较差。目前这方面的国内外研究均较少，Halim等[8]对50例缺血性脑卒中患者进行研究，探讨TF与患者预后的关系，也未发现TF与患者预后有关，但未检测TFPI，本研究在其研究基础上，探讨反映凝血与抗凝关系的TF/TFPI与糖尿病并发脑梗死患者预后的关系可能更有意义。
综上所述，本研究提示糖尿病并发脑梗死患者急性期TF/TFPI是其预后不良的独立危险因素。然而，本研究未进行长期随访，且TF/TFPI界值多少可更好地反映患者的预后也不清楚，仍需进一步探讨。
[参考文献]
[1] Ichikawa H，Shimizu Y，Kuriki A，et al. The brainstem is at high risk for recurrent noncardioembolic cerebral infarction in association with diabetes mellitus：A hospital-based study[J]. Eur Neurol，2012，6（7）：26-32.
[2] 吕占清. 糖尿病性脑梗死与非糖尿病性脑梗死预后比较[J]. 中国实用神经疾病杂志，2013，16（8）：60-61.
[3] Gentile NT，Vaidyula VR，Kanamalla U，et al. Factor Ⅶa and tissue factor procoagulant activity in diabetes mellitus after acute isehemic stroke：Impact of hyperglycemia[J].Thrombosis and Haemostasis，2010，98（5）：1007-1013. [4] 严蜀华，李素君，叶青跃，等. 脑梗死患者血清同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白水平和全血组织因子促凝活性的检测分析[J]. 微循环学杂志，2012，22（1）：64-65.
[5] 黄灿，侯丽虹，李参，等. 脑梗死患者组织因子途径抑制物基因-287T/C多态性[J]. 中国药物与临床，2012，12（7）：854-856.
[6] 周喆，刘宁，谷有全，等. 伴糖尿病的脑梗死患者血清组织因子与组织因子途径抑制物水平的研究[J]. 中风与神经疾病杂志，2011，28（5）：420-422.
[7] 卫锐，蒲传强. 血浆凝血因子ⅩⅢ、IL-17水平与脑梗死相关性及预后的研究分析[J]. 中国实验诊断学，2014，（10）：1638-1641.
[8] Halim AG，Hamidon BB，Cheong SK，et al. The prognostic value of tissue factor levels in acute ischaemic stroke[J].Singapore Med J，2012，47（5）：400-403.
[9] 汪春晖，胡佳乐，刘玉秀，等. 脑血管病诊断相关组分组及质控研究[J]. 医学研究生学报，2015，28（10）：1079-1082.
[10] 吴佳慧，张金涛，许锬，等. 中性粒细胞比率、血糖水平与急性脑梗死患者短期预后的关系[J]. 中华流行病学杂志，2014，35（7）：861-864.
[11] 章立，章小新，金友雨，等. 直接胆红素与缺血性脑卒中严重程度的临床分析[J]. 中国现代医生，2011，49（34）：128-129.
[12] 张津华，马丽丽，李江坤，等. 糖尿病合并脑梗死患者外周血T淋巴细胞亚群与基质金属蛋白酶9的相关性[J]. 中华老年心脑血管病杂志，2015，17（1）：67-69.
[13] 秦国强，漆松涛，黄卫民，等. 组织因子及组织因子途径抑制物-1在重型颅脑外伤早期的变化及意义[J]. 广东医学，2015，（13）：2076-2078.
[14] 卢明芳，林毅，王建军，等. 血浆TF、TFPI 1和TFPI 2在冠心病发展过程中的变化意义[J]. 中西医结合心脑血管病杂志，2015，（12）：1369-1371.
[15] Sommeijer DW，Hansen HR，Van OR，et al. Soluble tissue factor is a candidate marker for progression of microvascular disease in patients with Type 2 diabetes[J]. Joumal of Thrombosis and Haemostasis，2013，4（3）：574-580.
[16] 周炳延，常向云，孙侃，等. 血清组织因子及其途径抑制物与2型糖尿病视网膜病变的相关性[J].广东医学，2015，（12）：1892-1894.
[17] Leatham EW，Bath PM，Tooze JA，et al. Increased monocyte tissue factor expression in coronary disease[J]. Br Heart J，2014，73（l）：10-13.
[18] 金向红，蒋雷. 组织因子与凝血因子在2型糖尿病合并冠心病中的应用价值[J]. 海峡药学，2013，25（3）：204-206.
[19] Bogdanov VY，Osterud B. Cardiovascular complications of diabetes mellitus：The tissue factor perspective[J]. Thrombosis Researeh，2015，125（2）：112-118.
[20] 章立，洪庆，金友雨，等. 糖尿病脑梗死急性期TF、TFPI水平与其病情严重程度的关系[J]. 中国免疫学杂志，2015，（9）：1239-1241.
（收稿日期：2016-01-06）