【摘 要】
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目的研究芍药苷在人和大鼠肝微粒体,以及大鼠原代肝细胞中的代谢特征,确定芍药苷的Ⅰ相代谢酶表型。方法将芍药苷与人、大鼠肝微粒体或大鼠肝细胞在37℃孵育,应用液相色谱-串
【机 构】
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军事医学科学院毒物药物研究所,放射与辐射医学研究所
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目的研究芍药苷在人和大鼠肝微粒体,以及大鼠原代肝细胞中的代谢特征,确定芍药苷的Ⅰ相代谢酶表型。方法将芍药苷与人、大鼠肝微粒体或大鼠肝细胞在37℃孵育,应用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定孵育液中的芍药苷含量,考察芍药苷的代谢稳定性。将芍药苷与重组人源细胞色素P450酶(CYP)中CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4孵育,并在人肝微粒体中将芍药苷与各同工酶的特异性抑制剂共孵育,确定其代谢酶表型。结果在人和大鼠肝微粒体中,芍药苷均发生依赖于NADPH的Ⅰ相代谢消除,60 min的代谢率分别为10.74%和22.76%,半衰期T1/2分别为(88.87±5.32)和(48.47±1.18)min,经外推得到的肝脏清除率分别为(13.13±1.11)和(10.06±1.34)ml/(min·kg)。在加入葡萄糖醛酸转移酶辅酶(UDPGA)的人肝微粒体中,芍药苷不发生代谢转化。在大鼠原代肝细胞中,芍药苷的代谢转化率与肝微粒体相当,T1/2为(77.88±3.93)min。芍药苷是由多个CYP同工酶介导代谢的,CYP2C9、CYP3A4和CYP2C8是主要的代谢酶,用整体归一化法评价其代谢贡献率分别为22.06%、52.47%和25.47%。结论芍药苷在肝微粒体和肝细胞中主要发生多个CYP酶介导的Ⅰ相代谢,主要的代谢表型是CYP2C9、CYP3A4和CYP2C8。
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