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【摘要】目的观察恩替卡韦治疗乙肝后肝硬化失代偿期近期疗效。方法将42例乙肝后肝硬化失代偿期患者在患者知情同意的基础上随机分成治疗组21例,对照组21例;两组均给予还原型谷胱甘肽、苦参碱、门冬氨酸钾镁、质子泵抑制剂、白蛋白、血浆等综合性治疗;治疗组给予恩替卡韦0.5 mg/次,口服 1次/d,对照组给予阿德福韦酯10 mg/次,口服 1次/d,疗程均48周。观察治疗前后患者肝功能、Child-Pugh评分、凝血酶原活动度(PTA)、HBV-DNA定量水平、肝纤维谱、HBeAg转阴率情况。结果两组在治疗前后肝功能、Child-Pugh评分、凝血酶原活动度(PTA)、HBV-DNA定量水平、肝纤维谱、HBeAg转阴率比较差异有显著性(P<0.01);两组治疗后比较肝功能、Child-Pugh评分、PTA、肝纤维化指标比较差异无显著性(P>0.05);两组治疗后比较HBV-DNA定量,差异有统计学意义(P<0.01)。结论恩替卡韦治疗乙肝后肝硬化失代偿期患者能有效抑制病毒复制,延缓病情发展,提高生活质量,疗效明确,安全性好。
【关键词】
恩替卡韦;肝硬化失代偿;乙型肝炎病毒
我国是乙型肝炎的高发区,在慢性乙型肝炎患者中,肝硬化失代偿的年发生率为3%[1],失代偿期肝硬化属晚期肝病,病死率高。抗病毒治疗是目前控制乙肝肝硬化的首要手段,可以阻止病情进展,减少并发症发生[2]。现将我科2005年10月至2008年12月收治的42例乙肝后肝硬化失代偿期患者应用恩替卡韦抗病毒治疗效果报告如下。
1资料与方法
1.1病例选择均为我科2005年10月至2008年12月住院患者。入选标准:①均符合2000年西安会议通过的“病毒性肝炎防治方案”中肝硬化失代偿期的诊断标准[3];②其中男22例,女20例,年龄18~56岁,肝硬化病史1年3月~11年;③所有病例均荧光PCR定量法HBV-DNA>104copies/ml,乙肝表面抗原、乙肝核心抗体IgM阳性;肝功能反复异常、低蛋白血症,不同程度腹水、黄疸,肝性脑病1例,上消化道出血2例;④同意在治疗期间不使用其他抗病毒药物。排除标准:①Child-Pugh分级为C级、其他肝炎病毒重叠感染、自身免疫性肝炎、肝癌;②合并其他严重的身心疾病;③6个月内接受免疫调节剂治疗、抗病毒治疗、使用过肾毒性药物及处于妊娠或哺乳期。按Child-Pugh分级:A级23例、B级17例。
1.2治疗方法42例患者随机分为治疗组21例,对照组21例。两组均给予还原型谷胱甘肽、苦参碱、门冬氨酸钾镁、质子泵抑制剂、白蛋白、血浆等综合性治疗;治疗组给予恩替卡韦(博路定,中美上海施贵宝制药有限公司,批号H20052237)0.5 mg/次,口服 1次/d,对照组给予阿德福韦酯(贺维力,天津葛兰素史克公司,批号H20050651)10 mg/次口服 1次/d,疗程均48周。
1.3观察方法分别在治疗前后查肝功能、电解质、PTA、肝纤维谱、乙肝六项、HBV-DNA定量、Child-Pugh评分、甲胎蛋白(AFP)及肝脏超声。肝功能、电解质、PTA、肝脏超声每月查1次;乙肝六项、AFP、HBV-DNA定量、肝纤维谱、CHE每3月查1次。治疗期间密切观察不良反应及其并发症。
1.4统计学分析采用SPSS软件包进行统计学分析,计量资料以均数±标准差(x±s)表示,数据比较采用t检验及配对t检验,P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组治疗前后肝功能比较见表1。
2.2两组治疗前后Child-Pugh评分、PTA、HBV-DNA定量比较见表2。
2.3两组治疗前后血清肝纤维化指标动态变化见表3。
表1
两组治疗前后肝功能比较(x±s)
分组时间例数TBIL(μmol/L)★ALT(U/L)◆ALB(g/L)*
治疗组治疗前2186.55±26.38342.13±125.4229.19±5.73
治疗后2120.24±15.3752.17±24.4334.16±5.21
对照组治疗前2186.64.±26.49350.02±126.6729.01±5.91
治疗后2120.58±15.4151.19±25.0834.76±5.64
注:治疗组治疗前后比较,★t=10.18、P<0.01,◆t=11.04、 P<0.01,*t=2.84、P<0.01;对照组治疗前后比较,★t=9.80、P<0.01,◆t=10.93、P<0.01,*t=2.66、P<0.01;两组治疗后比较,★t=0.30、P>0.05,◆t=0.14、 P>0.05,*t=0.24、P>0.05
表2
两组治疗前后Child-Pugh评分、PTA、HBV-DNA定量比较(x±s)
分组时间例数Child-Pugh评分★PTA(%)◆HBV-DNA(logcopies/ml)*
治疗组治疗前219.60±1.4963.49±19.896.77±1.79
治疗后217.31±1.5979.49±15.343.01±0.06
对照组治疗前219.57±1.5063.48±19.666.79±1.78
治疗后217.34±1.6179.89±15.283.17±0.04
注:治疗组治疗前后比较,★t=4.91、P<0.01,◆t=2.98、P<0.01,﹡t=9.74、P<0.01;对照组治疗前后比较,★t=4.78、P<0.01,◆t=3.10、P<0.01,﹡t=9.37、P<0.01;两组治疗后比较,★t=0.08、P>0.05,◆t=0.08、P>0.05,﹡t=9.28、P<0.01
表3
两组治疗前后血清肝纤维化指标动态变化(μg/L,x±s)
分组时间例数透明质酸★层粘连蛋白◆III型前胶原*IV型胶原▲
治疗组治疗前21245.21±58.76186.55±50.29231.55±56.33176.71±49.47
治疗后21108.45±26.7994.22±31.67115.38±22.3780.38±27.45
对照组治疗前21248.75±56.40182.34±51.68230.59±59.61173.55±48.52
治疗后21113.14±27.2293.75±30.62121.65±30.7382.19±28.48
注:治疗组治疗前后比较,★t=9.95、P<0.01,◆t=7.28、P<0.01,﹡t=8.96、P<0.01,▲t=8.00、P<0.01;对照组治疗前后比较,★t=10.15、P<0.01,◆t=6.93、P<0.01,﹡t=7.60、P<0.01,▲t=7.63、P<0.01;两组治疗后比较,★t=0.58、P>0.05,◆t=0.05、P>0.05,﹡t=0.77、P>0.05,▲t=0.20、P>0.05
2.4HBeAg变化情况治疗组HBeAg转阴12例,血清转换6例,转阴率57%;对照组转阴10例,血清转换7例,转阴率48%;两组比较差异无统计学意义。
2.5药物不良反应在整个治疗过程中严密观察患者临床表现、肝功、肾功能等,未发现明显不良反应。
3讨论
由于HBV不能被抑制和肝细胞炎性反应持续存在,慢性乙型肝炎可进展为肝硬化。因此,抗病毒治疗很关键。乙肝肝硬化失代偿期经抗病毒治疗后HBV-DNA持续转阴可提高生存率,甚至使病情稳定。临床上应选用快速抑制病毒复制、耐药风险低的核苷类似物长期治疗。肝硬化失代偿患者体内乙肝病毒复制活跃,干扰素应用是禁忌,核苷类药品疗效肯定[4];拉米夫定耐药率较高;阿德福韦酯、恩替卡韦对出现YMDD变异株有较好的治疗效果[5]。阿德福韦酯有肾毒性;恩替卡韦是新一代抗HBV药物,为鸟嘌呤核苷类似物[6],可以有效抑制HBV的复制[7],具有起效快,变异率低的特点。临床试验表明,恩替卡韦治疗5年,初治患者病毒变异率<1.2%[8]。
本组资料显示:两组治疗前后比较,差异有统计学意义(P<0.01),结果显示恩替卡韦和阿德福韦酯治疗乙肝后肝硬化失代偿期均能有效抑制病毒复制,改善肝功能、Child-Pugh评分、PTA、HBV-DNA定量、肝纤维化等指标,延缓了终末期肝病的发生,提高生活质量。两组治疗后比较肝功能、Child-Pugh评分、PTA、肝纤维化指标,差异无统计学意义(P>0.05);两组治疗后比较HBV-DNA定量,差异有统计学意义(P<0.01);结果显示恩替卡韦比阿德福韦酯有更强的抑制病毒的能力。阿德福韦酯有肾毒性,而恩替卡韦副作用小、强效,初治患者病毒变异率低,与阿德福韦酯相比有一定优势。所以对乙肝失代偿期肝硬化患者,为了迅速控制肝脏病情,防止出现肝功进一步恶化,在患者知情同意的基础上应用恩替卡韦,起效快,作用强,而且降低了耐药风险,从而提高生活质量,延长生存时间。
参考文献
[1]EASL International Consensus Conference on Hepatitis B.13-14 September,2002 Geneva.Switzerland.Consensus statement(long version).J Hepatol,2003,39(Suppl):S3.
[2]中华医学会.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志,2000,8(6):324-329.
[3]慢性乙肝防治指南.2005年中华医学会肝病学分会与中华医学会感染病分会联合制定.
[4]姚光弼.临床肝脏病学.上海科学技术出版社,2004:463-467.
[5]王吉耀.内科学.人民卫生出版社,2005:475.
[6]斯崇文.核苷类似物抗乙型肝炎治疗的进展.中华传染病杂志,2005,12:11.
[7]Shaw T,Locarnini S.Entecavir for the treatment of chronic hepatitis B.ExpertRev AntiInfect Ther,2004,2:853.
[8]Colonno RJ,Rose RE,Pokornowski K,et al.Assessment at three years shows high barrier to resistance is maintained in entecavir treated nucleoside nave patients while resistance emergence increases over time in lamivudine refractory patients.Hepatology,2006,44(4 Suppl 1):S229-S230.
【关键词】
恩替卡韦;肝硬化失代偿;乙型肝炎病毒
我国是乙型肝炎的高发区,在慢性乙型肝炎患者中,肝硬化失代偿的年发生率为3%[1],失代偿期肝硬化属晚期肝病,病死率高。抗病毒治疗是目前控制乙肝肝硬化的首要手段,可以阻止病情进展,减少并发症发生[2]。现将我科2005年10月至2008年12月收治的42例乙肝后肝硬化失代偿期患者应用恩替卡韦抗病毒治疗效果报告如下。
1资料与方法
1.1病例选择均为我科2005年10月至2008年12月住院患者。入选标准:①均符合2000年西安会议通过的“病毒性肝炎防治方案”中肝硬化失代偿期的诊断标准[3];②其中男22例,女20例,年龄18~56岁,肝硬化病史1年3月~11年;③所有病例均荧光PCR定量法HBV-DNA>104copies/ml,乙肝表面抗原、乙肝核心抗体IgM阳性;肝功能反复异常、低蛋白血症,不同程度腹水、黄疸,肝性脑病1例,上消化道出血2例;④同意在治疗期间不使用其他抗病毒药物。排除标准:①Child-Pugh分级为C级、其他肝炎病毒重叠感染、自身免疫性肝炎、肝癌;②合并其他严重的身心疾病;③6个月内接受免疫调节剂治疗、抗病毒治疗、使用过肾毒性药物及处于妊娠或哺乳期。按Child-Pugh分级:A级23例、B级17例。
1.2治疗方法42例患者随机分为治疗组21例,对照组21例。两组均给予还原型谷胱甘肽、苦参碱、门冬氨酸钾镁、质子泵抑制剂、白蛋白、血浆等综合性治疗;治疗组给予恩替卡韦(博路定,中美上海施贵宝制药有限公司,批号H20052237)0.5 mg/次,口服 1次/d,对照组给予阿德福韦酯(贺维力,天津葛兰素史克公司,批号H20050651)10 mg/次口服 1次/d,疗程均48周。
1.3观察方法分别在治疗前后查肝功能、电解质、PTA、肝纤维谱、乙肝六项、HBV-DNA定量、Child-Pugh评分、甲胎蛋白(AFP)及肝脏超声。肝功能、电解质、PTA、肝脏超声每月查1次;乙肝六项、AFP、HBV-DNA定量、肝纤维谱、CHE每3月查1次。治疗期间密切观察不良反应及其并发症。
1.4统计学分析采用SPSS软件包进行统计学分析,计量资料以均数±标准差(x±s)表示,数据比较采用t检验及配对t检验,P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组治疗前后肝功能比较见表1。
2.2两组治疗前后Child-Pugh评分、PTA、HBV-DNA定量比较见表2。
2.3两组治疗前后血清肝纤维化指标动态变化见表3。
表1
两组治疗前后肝功能比较(x±s)
分组时间例数TBIL(μmol/L)★ALT(U/L)◆ALB(g/L)*
治疗组治疗前2186.55±26.38342.13±125.4229.19±5.73
治疗后2120.24±15.3752.17±24.4334.16±5.21
对照组治疗前2186.64.±26.49350.02±126.6729.01±5.91
治疗后2120.58±15.4151.19±25.0834.76±5.64
注:治疗组治疗前后比较,★t=10.18、P<0.01,◆t=11.04、 P<0.01,*t=2.84、P<0.01;对照组治疗前后比较,★t=9.80、P<0.01,◆t=10.93、P<0.01,*t=2.66、P<0.01;两组治疗后比较,★t=0.30、P>0.05,◆t=0.14、 P>0.05,*t=0.24、P>0.05
表2
两组治疗前后Child-Pugh评分、PTA、HBV-DNA定量比较(x±s)
分组时间例数Child-Pugh评分★PTA(%)◆HBV-DNA(logcopies/ml)*
治疗组治疗前219.60±1.4963.49±19.896.77±1.79
治疗后217.31±1.5979.49±15.343.01±0.06
对照组治疗前219.57±1.5063.48±19.666.79±1.78
治疗后217.34±1.6179.89±15.283.17±0.04
注:治疗组治疗前后比较,★t=4.91、P<0.01,◆t=2.98、P<0.01,﹡t=9.74、P<0.01;对照组治疗前后比较,★t=4.78、P<0.01,◆t=3.10、P<0.01,﹡t=9.37、P<0.01;两组治疗后比较,★t=0.08、P>0.05,◆t=0.08、P>0.05,﹡t=9.28、P<0.01
表3
两组治疗前后血清肝纤维化指标动态变化(μg/L,x±s)
分组时间例数透明质酸★层粘连蛋白◆III型前胶原*IV型胶原▲
治疗组治疗前21245.21±58.76186.55±50.29231.55±56.33176.71±49.47
治疗后21108.45±26.7994.22±31.67115.38±22.3780.38±27.45
对照组治疗前21248.75±56.40182.34±51.68230.59±59.61173.55±48.52
治疗后21113.14±27.2293.75±30.62121.65±30.7382.19±28.48
注:治疗组治疗前后比较,★t=9.95、P<0.01,◆t=7.28、P<0.01,﹡t=8.96、P<0.01,▲t=8.00、P<0.01;对照组治疗前后比较,★t=10.15、P<0.01,◆t=6.93、P<0.01,﹡t=7.60、P<0.01,▲t=7.63、P<0.01;两组治疗后比较,★t=0.58、P>0.05,◆t=0.05、P>0.05,﹡t=0.77、P>0.05,▲t=0.20、P>0.05
2.4HBeAg变化情况治疗组HBeAg转阴12例,血清转换6例,转阴率57%;对照组转阴10例,血清转换7例,转阴率48%;两组比较差异无统计学意义。
2.5药物不良反应在整个治疗过程中严密观察患者临床表现、肝功、肾功能等,未发现明显不良反应。
3讨论
由于HBV不能被抑制和肝细胞炎性反应持续存在,慢性乙型肝炎可进展为肝硬化。因此,抗病毒治疗很关键。乙肝肝硬化失代偿期经抗病毒治疗后HBV-DNA持续转阴可提高生存率,甚至使病情稳定。临床上应选用快速抑制病毒复制、耐药风险低的核苷类似物长期治疗。肝硬化失代偿患者体内乙肝病毒复制活跃,干扰素应用是禁忌,核苷类药品疗效肯定[4];拉米夫定耐药率较高;阿德福韦酯、恩替卡韦对出现YMDD变异株有较好的治疗效果[5]。阿德福韦酯有肾毒性;恩替卡韦是新一代抗HBV药物,为鸟嘌呤核苷类似物[6],可以有效抑制HBV的复制[7],具有起效快,变异率低的特点。临床试验表明,恩替卡韦治疗5年,初治患者病毒变异率<1.2%[8]。
本组资料显示:两组治疗前后比较,差异有统计学意义(P<0.01),结果显示恩替卡韦和阿德福韦酯治疗乙肝后肝硬化失代偿期均能有效抑制病毒复制,改善肝功能、Child-Pugh评分、PTA、HBV-DNA定量、肝纤维化等指标,延缓了终末期肝病的发生,提高生活质量。两组治疗后比较肝功能、Child-Pugh评分、PTA、肝纤维化指标,差异无统计学意义(P>0.05);两组治疗后比较HBV-DNA定量,差异有统计学意义(P<0.01);结果显示恩替卡韦比阿德福韦酯有更强的抑制病毒的能力。阿德福韦酯有肾毒性,而恩替卡韦副作用小、强效,初治患者病毒变异率低,与阿德福韦酯相比有一定优势。所以对乙肝失代偿期肝硬化患者,为了迅速控制肝脏病情,防止出现肝功进一步恶化,在患者知情同意的基础上应用恩替卡韦,起效快,作用强,而且降低了耐药风险,从而提高生活质量,延长生存时间。
参考文献
[1]EASL International Consensus Conference on Hepatitis B.13-14 September,2002 Geneva.Switzerland.Consensus statement(long version).J Hepatol,2003,39(Suppl):S3.
[2]中华医学会.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志,2000,8(6):324-329.
[3]慢性乙肝防治指南.2005年中华医学会肝病学分会与中华医学会感染病分会联合制定.
[4]姚光弼.临床肝脏病学.上海科学技术出版社,2004:463-467.
[5]王吉耀.内科学.人民卫生出版社,2005:475.
[6]斯崇文.核苷类似物抗乙型肝炎治疗的进展.中华传染病杂志,2005,12:11.
[7]Shaw T,Locarnini S.Entecavir for the treatment of chronic hepatitis B.ExpertRev AntiInfect Ther,2004,2:853.
[8]Colonno RJ,Rose RE,Pokornowski K,et al.Assessment at three years shows high barrier to resistance is maintained in entecavir treated nucleoside nave patients while resistance emergence increases over time in lamivudine refractory patients.Hepatology,2006,44(4 Suppl 1):S229-S230.