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银杏内酯B是目前已知抗血小板激活因子（PAF）选择性和活性最强的拮抗剂,原形有效,水溶性极差,水解后给药难以暴露其毒性。本文以银杏内酯B保持原形的制剂方式,进行Beagle犬静脉输注3个月反复给药毒性试验及伴随毒代动力学研究,在此仅探讨银杏内酯B体内暴露量与呼吸毒性反应关系,结果如下:（1）静脉连续输注高剂量组（18mg/kg）给药第15天时,1只Beagle犬首次出现呼吸急促症状,给药第33-34天有3只Beagle犬同时连续2天出现呼吸急促,但同期中、低剂量组（12和6mg/kg）和溶剂对照组给药期间均未出现呼吸急促症状,说明有剂量-反应关系和时间反应关系,判断与银杏内酯B有关,与溶剂无关。（2）给药第35天将高剂量组剂量从18mg/kg降至15mg/kg后,直至给药65天仍有一只犬持续出现呼吸急促情况,说明15mg/kg剂量仍为呼吸毒性剂量,但比18mg/kg剂量毒性轻。（3）同期伴随毒代动力学系统暴露量研究显示,银杏内酯B的Tmax为0.1h,上述呼吸急促出现时间与Tmax基本一致,判断呼吸急促发生与银杏内酯B输注给药过程中的最大暴露量有直接关系。（4）高剂量组第65天输注（15mg/kg）给药结束时,1只Beagle犬因呼吸急促、抽搐而立即死亡,死亡原因推测为呼吸衰竭,死亡呈剂量-反应关系和时间-反应关系,判断与银杏内酯B有关。（5）对死亡Beagle犬立即进行采样检查,结果发现该犬肝功能ALT和AST升高,心肌酶谱LDH升高,但系统尸解和病理组织学检查未发现肝脏和心脏异常。推测可能是急性呼吸衰竭所致严重缺氧,引起心脏骤停,缺氧直接或间接使肝AST和ALT升高;且由于猝死,故肝脏和心脏未出现器质性损伤。（6）同期伴随毒代动力学组织暴露量研究显示,银杏内酯B在肝、脾器官中分布最多,而肺组织仅有个别动物能检出,脑组织和心脏未能检出,因而不能从组织暴露量分析与致死靶器官的相关性,只能从死亡症状推断其死亡毒性靶器官为肺。（7）同期伴随毒代动力学系统暴露量研究显示,银杏内酯B的Tmax为0.1h,上述死亡出现时间与Tmax基本一致,即死亡与银杏内酯B输注给药过程中的最大暴露量有直接关系。（8）同期伴随毒代动力学系统暴露量研究显示,银杏内酯B连续静脉输注给药在Beagle犬体内出现一定程度的蓄积现象,中、低剂量（12和6mg/kg）在给药45天就出现明显蓄积,给药90天蓄积更明显;其中12mg/kg剂量给药90天的系统暴露量AUC0-t达到10718.5±2515.8μg/L·h,比首次给药增加68.3%,但该剂量给药90天从未出现呼吸毒性反应和死亡,说明该系统暴露量为安全剂量。而高剂量组（18-15mg/kg）的系统暴露量AUC0-t在给药第45天已经达到12640.4±3737.8μg/L·h,超过中剂量组（12mg/kg）给药90天的系统暴露量,出现呼吸毒性反应,但未出现死亡;高剂量组（15mg/kg）给药至90天时系统暴露量达到15356.4±3453.2μg/L·h,于给药第65天出现呼吸衰竭导致死亡,推测平均AUC0-t12640.415356.4μg/L·h的系统暴露量为最小致死暴露剂量范围。结论:银杏内酯B以原形的制剂方式静脉输注给药呈现明显呼吸毒性反应,甚至导致呼吸衰竭死亡,12 mg/kg及以下剂量,或体内系统系统暴露量AUC0-t在10718.5±2515.8μg/L·h及以下是安全剂量。