【摘 要】
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目的探讨葡萄籽原花青素(grape seed proanthocyanidin extract, GSPE)对砷(arsenic,As)所致氧化损伤的拮抗作用以及对As甲基化的影响,并揭示Nrf2信号通路在其中的作用。方法
【基金项目】
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国家自然基金项目(编号:81560517; 81760584);兵团应用基础研究(编号:2015AG014);兵团科技领域重点攻关项目(编号:2014BA039);石河子大学国际合作项目(编号:GJHZ201602);2016年自治区研究生科研创新项目(XJGRI2016053)
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目的探讨葡萄籽原花青素(grape seed proanthocyanidin extract, GSPE)对砷(arsenic,As)所致氧化损伤的拮抗作用以及对As甲基化的影响,并揭示Nrf2信号通路在其中的作用。方法研究对象为L-02肝细胞,As和GSPE干预24 h。MTT法分析细胞存活率;流式细胞仪检测细胞凋亡及ROS荧光强度;ELISA检测肝功能、氧化应激以及砷甲基化相关蛋白及酶的水平;利用qRT-PCR以及Western Blot法检测Nrf2、HO-1、NQO1和GST的mRNA以及蛋白表达情况。采用HPLC-HGAFS测量细胞内i As3+、MMA、DMA和i As5+的浓度,并采用一甲基化指数(primary methylation index, PMI)、二甲基化指数(secondary methylation index, SMI)、平均甲基化增长率及平均甲基化速度等指标评估细胞对砷甲基化能力。结果与对照组比较,As染毒组细胞存活率明显降低(P <0.05),细胞凋亡增加;施加GSPE干预后,细胞凋亡逐渐减少。与As染毒组比较,GSPE干预组ALT、AST水平明显降低(P <0.05)。GSPE干预后SOD、GSH以及-SH水平明显高于As染毒组(P <0.05),而MDA和ROS水平低于As染毒组(P <0.05);与As染毒组比较,GSPE干预组Nrf2、HO-1、NQO1、GST的m RNA及蛋白表达增高(P <0.05)。抑制Nrf2后,GSPE对As所致氧化应激的拮抗效果要低于Nrf2抑制前(P <0.05)。对染As细胞施加GSPE干预后能够降低细胞内i As3+浓度,提高MMA、DMA浓度,降低i As所占比例,升高甲基化As比例(P <0.05)。GSPE明显促进细胞As甲基化能力,升高PMI、SMI、平均甲基化增长率以及平均甲基化速度(P <0.05)。Nrf2抑制对细胞As甲基化能力影响不大,但能够降低GSPE对细胞As甲基化的促进作用(P <0.05)。结论 GSPE可能激活Nrf2信号通路,拮抗As诱导的氧化损伤并促进As的甲基化代谢,可能作为一种缓解砷诱导肝脏毒性的治疗药物。
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