抗体类药物的研发是新药开发最为热点的课题之一,传统的单克隆抗体在肿瘤、类风湿等疾病的治疗中已经显示出良好的效果,由于其作用于特异性靶点,其毒性往往低于常规的小分子治疗药物。但单克隆抗体具有大分子特性,使其存在新的安全性风险,如免疫原性及免疫毒性,其毒理学试验设计更为复杂,需要基于case-by-case的原则进行科学的设计。近年来,在传统单克隆抗体的基础上,衍生出的新型抗体分子,如抗体-药物偶联(Antibody-drug conjugate,ADC)、工程抗体(engineered an tibody)、双特异单抗(bispecific antibody)、非免疫球蛋白配体(Non-immunoglobulin ligands)等,进一步提高了抗体药物的药效作用、降低了毒性反应、优化了药代特性,为疾病治疗提供新的策略。目前美国FDA已经批准了多个新型抗体上市,如ADC药物Brentuximab vedotin和Trastuzumab emtansine、糖基化抗体obinutuzumab、双特异性单抗blinatumomab等,大量的新型抗体还在开发或临床阶段。由于其良好的应用前景,国内新型抗体特别是ADC和双特异性单抗的研究发展迅速。新型抗体的快速发展,给临床前安全性评价带来了更为复杂的问题。首先,新型抗体存在抗体的一般特性,且分别引入了新的小分子化合物、发现了新的靶向位点或新的结构,非临床安全性评价在抗体评价的基础上还应考虑这些特殊结构所带来的安全性风险;其次,复杂的抗体结构使临床前药代和毒代动力学检测更为复杂;最后,新型抗体的临床前安全性评价尚无特定的指导原则,临床前安全性评价经验较少,毒性试验设计需参考根据ICH S6和ICH S6 Addendum(生物技术药)和S9(抗肿瘤药)等多个指导原则,并按照"case by case"的原则进行试验设计。本文通过分析新型抗体的作用方式、主要的毒性风险和临床前/临床试验中常见毒性,药代/毒代动力学分析的难点,同时研究已批准新型抗体药物毒性试验,结合目前单克隆抗体安全性评价的一般原则,探讨新型抗体的临床前安全性评价策略。