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目的硫代乙酰胺(TAA)是一种常见的用于工业生产的含硫化学毒物,急性或慢性接触TAA会损伤肝脏。研究表明Nrf2可以防止肝脏损伤和肝脏疾病,但其对TAA所致肝损伤的作用尚不清楚。本研究使用Nrf2敲除(KO)小鼠探讨Nrf2在TAA诱导的肝损伤中的作用。方法实验对象为8-12周龄雄性Nrf2敲除型(KO)和野生型(WT)C57BL/6小鼠,按体重随机分为对照组(腹腔注射生理盐水)和TAA组(腹腔注射TAA)。实验一:TAA剂量为50 mg/kg BW,每组14只小鼠,绘制60 h内生存曲线。实验二:TAA剂量为30 mg/kg BW,每组4只小鼠,收集48 h内小鼠血浆和尿液。实验三:TAA 50,100,200和300 mg/kg BW递增给药,每周三次,持续5周。生化法检测血浆ALT和AST水平;HE染色和天狼星红染色分别评估肝损伤和肝纤维化;RT-qPCR和免疫印迹法检测目的基因mRNA水平和蛋白水平。结果急性TAA处理时,KO小鼠60 h生存率高于WT小鼠,分别为86%和57%;TAA组小鼠血浆ALT或AST水平升高,且TAA组KO小鼠血浆ALT水平低于WT小鼠(p<0.05);HE染色显示KO小鼠肝脏出现中央静脉周围性肝损伤,但KO小鼠肝损伤轻于WT小鼠。慢性TAA处理后,WT小鼠发生肝纤维化,但KO小鼠仍处于肝损伤阶段;KO小鼠肝脏纤维化相关基因Collα1和α-Sma的mRNA和蛋白水平,以及Timp-1与Mmp-9比值低于WT小鼠(p<0.05);KO小鼠肝脏中抗氧化相关基因Gclc,Nqo1和Cyp2a5的mRNA水平低于WT小鼠(p<0.05);KO小鼠肝脏TAA代谢活化酶CYP2E1蛋白质水平低于WT小鼠,且TAA代谢活化标志物乙酰化赖氨酸(Ack)表达低于WT小鼠(p<0.05)。结论 Nrf2缺失可能通过抑制TAA代谢酶CYP2E1的表达,降低TAA代谢活化,从而减弱TAA诱导的肝损伤。