目的本研究通过ICR小鼠灌服不同剂量雄黄,建立亚慢性雄黄染毒动物模型,观察雄黄对海马组织XAG-系统、Xc-系统、γ-GCS、MRP-1、γ-GT、Glu、Cys及Nrf2的影响,旨在阐明雄黄干扰谷胱甘肽合成的分子靶点与相关机制。方法 SPF级雄性ICR小鼠40只,按体重随机分为对照组、雄黄低、中、高给药组4组,连续灌胃8周后断头取海马组织。采用氢化物发生-火焰原子吸收法测砷含量、新事物识别实验测试小鼠的认知能力、透射电子显微镜技术观察小鼠海马神经元和突触的超微结构、高效液相色谱法测定海马组织中GSH含量;实时荧光定量PCR、Western blot法测定小鼠海马组织EAAT1、EAAT2、EAAT3、xCT、Nrf2、HO-1、MRP-1、GCLC和GCLM的mRNA和蛋白表达水平、微透析-HPLC联用技术测定海马CA1区细胞外液中Glu和Cys的含量、酶联免疫吸附试验测定海马组织中γ-GT的含量。结果随着雄黄染毒剂量的升高,小鼠的认知功能明显下降,全血和脑组织中砷含量呈剂量-效应关系均明显升高,GSH水平呈现先升高后降低的趋势。各雄黄暴露组小鼠的海马神经元细胞结构受到不同程度的损伤,海马组织中EAAT1、EAAT2 mRNA和蛋白表达水平降低,Nrf2、HO-1、EAAT3、xCT、MRP-1、GCLC和GCLM mRNA表达水平均升高,Nrf2、HO-1、、GCLC和GCLM蛋白表达水平均升高,EAAT3、xCT和MRP-1的蛋白表达先升高后降低,γ-GT水平及海马细胞外液中Glu和Cys的供给先升高后降低。结论雄黄中的砷能通过血脑屏障在脑组织中蓄积,引起海马神经元和突触超微结构的异常改变,致小鼠认知和记忆能力降低;随着雄黄暴露剂量的逐渐增加,海马组织中GSH含量呈现先升高后降低的趋势。