【摘 要】
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RFWD2（又称COP1）是一种E3泛素连接酶,存在多种下游底物,包括p53、c-jun、ETS转录因子、FOXO1等,主要作用是连接底物蛋白和被活化的泛素分子,使底物蛋白得到泛素化修饰或降解,其通过不同的底物发挥不同的功能。目前有关哺乳动物体内RFWD2的研究多与肿瘤相关,然而临床研究发现,自闭症患者和精神分裂症患者的该基因表达异常,但其在这些疾病中究竟发挥什么作用还不清楚。因此本研究希望通过探
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RFWD2（又称COP1）是一种E3泛素连接酶,存在多种下游底物,包括p53、c-jun、ETS转录因子、FOXO1等,主要作用是连接底物蛋白和被活化的泛素分子,使底物蛋白得到泛素化修饰或降解,其通过不同的底物发挥不同的功能。目前有关哺乳动物体内RFWD2的研究多与肿瘤相关,然而临床研究发现,自闭症患者和精神分裂症患者的该基因表达异常,但其在这些疾病中究竟发挥什么作用还不清楚。因此本研究希望通过探讨RFWD2对神经精神疾病中的情绪行为和认知功能的影响,明确RFWD2与神经精神疾病的关联性,为这类疾病的发病机制及治疗方法的研究提供新的思路。实验方法本研究采用Loxp-Cre重组酶系统,获得前脑及海马CA1锥体细胞RFWD2条件性敲除（CKO）小鼠和条件性降表达（CKD）小鼠。（1）对CKD、Loxp+（RFWD2loxp loxp）和WT（RFWD2WT WT）小鼠进行行为学检测,包括抑郁、焦虑样行为,认知功能的行为学实验;（2）对CKO、CKD和WT三组小鼠进行行为学检测,在情绪和认知的行为学基础上,再增加学习与恐惧记忆行为学测试;进行在体电生理,记录海马Schaffer侧枝-CA1（S-C）通路兴奋性突触后场电位（fEPSP）,该指标反映各组小鼠在基础突触传递功能上的差异;用高尔基染色法检测海马CA1区锥体细胞树突棘密度。实验结果第一部分行为学实验发现:（1）CKD小鼠在糖水偏好实验中比Loxp+和WT组小鼠表现出更高的糖水偏好率,说明其抑郁水平低;（2）CKD小鼠在焦虑样行为学测试也表现出与Loxp+和WT小鼠的显著差异,包括在旷场中间区域活动路程增加、站立探索次数增多,埋珠数量减少以及在十字高架开放臂停留时间与探索次数都有上升趋势,表明CKD小鼠的焦虑程度比Loxp+和WT小鼠低;（3）在三箱测试中,CKD小鼠在社交趋新阶段并没有表现出明显的社交趋新,即其接触熟悉小鼠的时间和接触陌生小鼠的时间没有显著差异,说明CKD小鼠存在一定的社交障碍;（4）而Loxp+和WT两组小鼠在所有行为学实验中均未表现出显著差异,表明Loxp序列的插入并不影响小鼠的情绪行为与认知功能。第二部分实验中:（1）CKD小鼠在行为学实验部分仍表现出明显的低焦虑低抑郁样行为以及社交障碍。具体表现为高糖水偏好率以及在旷场实验和十字高架实验中站立探索次数、开放性区域活动距离和活动次数的增多,埋珠数量的显著减少。在三箱实验中没有表现出明显的社交趋新。而CKO鼠只在抑郁样行为测试中和WT小鼠差异显著,糖水偏好率高且悬尾不动时间少,表现出更低的快感缺失和绝望程度,在其余行为学测试中,与WT组之间都没有显著差异;（2）在体电生理实验结果显示,与WT组相比,两个转基因组小鼠的I-O曲线整体左移,CKO和CKD小鼠能在更小的输入刺激下达到基线和最大输出;（3）高尔基染色结果表明,CKO与CKD鼠的海马CA1区锥体细胞顶树突树突棘密度显著高于野生组,两个转基因组间无显著性差异。结论 以上结果表明RFWD2转基因小鼠在行为学测试中与野生型小鼠表现出明显的差异,且这些差异并不是由于Loxp序列的插入导致。CKO和CKD小鼠在抑郁样行为学测试中均表现出低抑郁样行为,CKD小鼠还存在低焦虑样和社交障碍,但CKO小鼠并未在这些行为学实验中表现出与野生鼠之间的差异,说明不同程度的RFWD2缺失均会导致行为学改变,并且这些改变并不是单一的症状增强或减弱。在体电生理结果表明两组转基因小鼠海马S-C通路基础突触传递效能增强,之后的高尔基染色结果表明,RFWD2对基础突触传递效能的调控可能是通过影响突触可塑性实现的。本研究结果提示我们,今后关于RFWD2与神经精神疾病发病机制的研究可以集中在突触可塑性方向。
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