【摘 要】
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背景与目的:IL-23不仅参与维持慢性炎症反应,在肿瘤细胞形成过程中也发挥重要作用。宫颈癌是一种严重威胁女性健康的恶性肿瘤,其治疗手段局限,且预后较差。前期研究发现,IL-23受体复合物的α链,即IL-23R,对宫颈癌细胞系HeLa细胞具有促凋亡作用,但其介导HeLa细胞凋亡的作用通路及相关功能域尚未完全明确。本研究旨在揭示IL-23R诱发宫颈癌细胞HeLa细胞凋亡的可能性通路以及其最小功能域,为
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背景与目的:IL-23不仅参与维持慢性炎症反应,在肿瘤细胞形成过程中也发挥重要作用。宫颈癌是一种严重威胁女性健康的恶性肿瘤,其治疗手段局限,且预后较差。前期研究发现,IL-23受体复合物的α链,即IL-23R,对宫颈癌细胞系HeLa细胞具有促凋亡作用,但其介导HeLa细胞凋亡的作用通路及相关功能域尚未完全明确。本研究旨在揭示IL-23R诱发宫颈癌细胞HeLa细胞凋亡的可能性通路以及其最小功能域,为宫颈癌治疗提供新的治疗途径与思路。方法:首先,利用Western blot在蛋白水平检测各个凋亡通路的关键分子,明确IL-23R所激活的细胞凋亡通路。随后,采用分子克隆技术构建IL-23R缺失突变质粒,通过过表达方式明确IL-23R对HeLa细胞凋亡通路的激活情况及其促凋亡功能域。此外,整合转录组测序数据,分析HeLa细胞过表达IL-23R后基因表达谱的变化水平,阐明相关信号通路及差异基因表达模式;结合体外细胞增殖、集落生成实验和体内异种移植瘤裸鼠模型,探究IL-23R对宫颈癌细胞HeLa细胞肿瘤形成与转移的影响;应用AdEasyTM系统构建可表达人IL-23R的重组腺病毒rAd-IL-23R,并用其感染HeLa细胞进行功能验证。结果:研究结果显示过表达IL-23R不仅可激活HeLa细胞的内源性凋亡通路,还可激活外源性凋亡通路,但对Caspase 4依赖的内网应激反应介导的凋亡通路没有显著影响。缺失研究显示,IL-23R分子拥有两个空间独立的促凋亡功能域,分别为位于跨膜区(TM)的354 aa~375 aa及胞内区(IC)的503 aa~558 aa两个不连续区域。转录组RNA-Seq分析显示,在HeLa细胞中过表达IL-23R可显著改变890个差异表达基因(DEGs),其中571个表达上调、319个表达下调。GO富集分析结果提示,未折叠蛋白应答进程的激活与HeLa细胞中过表达IL-23R高度相关;KEGG信号通路富集分析结果提示,过表达IL-23R可能对内质网蛋白质折叠及抗原提呈等过程有直接影响。同时,该分子还可显著抑制HeLa细胞的体外集落生成能力,延长宫颈癌荷瘤小鼠的生存时间并抑制肿瘤肺脏转移。此外,rAd-IL-23R可感染HeLa细胞,抑制细胞增殖并诱导凋亡增加。结论:本研究解析了IL-23R对宫颈癌细胞HeLa细胞的促凋亡功能域及转录组表达谱的影响,揭示该分子具有抑制宫颈癌形成与转移的潜力。同时,成功构建了rAd-IL-23R,并验证了其对HeLa细胞的促凋亡作用,为进一步深入机制研究及临床治疗研究提供了重要的条件。
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