随着我国人口老龄化进程的加速和城市化带来的生活方式的改变,2型糖尿病(Type 2diabetes mellitus,T2DM)的患病率逐年升高,其造成的认知功能损害已经成为日益突出的临床和社会问题。认知功能损害是2型糖尿病的常见并发症,并且有较普通人1.5-2.5倍发展为痴呆的风险,对家庭和社会造成了沉重的负担,因此,阐明2型糖尿病引起认知功能损害的潜在机制对其预防和治疗具有重要意义。海马是负责学习和记忆的重要脑区,研究表明,2型糖尿病有大脑,尤其是海马的铁沉积,且和其认知功能损害有关。而铁调素(Hepcidin)在铁稳态中起负性调节作用,广泛分布于脑和肝脏。因此,本研究旨在探讨铁调素在2型糖尿病大鼠的海马铁沉积和认知功能损害中的作用。本研究基于2型糖尿病大鼠模型,通过两个研究探讨铁调素在2型糖尿病海马铁沉积和认知功能损害中的作用。研究一旨在探讨2型糖尿病大鼠的海马铁沉积及认知功能损害。实验一采用链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)和高脂饲料(High-fat diet,HFD)诱导2型糖尿病大鼠模型并进行水迷宫实验(Morris water maze,MWM),通过对大鼠在定位航行实验中找到原平台的的潜伏期,以及在空间探索实验中穿越原平台区域的次数、目标象限中的游泳时间进行分析,检测2型糖尿病大鼠是否有认知功能损害。在实验二中,我们采集大鼠血液标本,对血糖、胰岛素及铁蛋白等指标进行分析,探究2型糖尿病大鼠血糖、胰岛素水平的变化,以及血清铁蛋白反映的机体铁水平的变化。实验三通过磁共振采集大鼠头部磁敏感加权成像(Susceptibility weighted imaging,SWI)数据,采用定量磁敏感图(Quantitative susceptibility mapping,QSM)方法对海马铁含量进行定量分析,探究2型糖尿病大鼠海马铁含量的变化。实验一的结果显示通过高脂饲料喂养和链脲佐菌素注射后,大鼠在定位航行实验中的潜伏期更长,在空间探索实验中穿越平台区域的次数更少,在目标象限停留时间更短,表明2型糖尿病大鼠有认知功能损害。实验二的结果显示,2型糖尿病大鼠有明显的高血糖症状,血清胰岛素浓度和胰岛素抵抗指数显著上升,血清铁蛋白浓度也显著上升,表明2型糖尿病大鼠体内铁含量增加。实验三的结果显示,2型糖尿病大鼠的双侧海马磁敏感值均显著增加,表明2型糖尿病大鼠海马铁沉积增加。总之,研究一通过三个实验表明,2型糖尿病大鼠有机体和海马的铁沉积增加,以及认知功能损害。那么2型糖尿病大鼠的海马铁沉积和认知功能损害是否由脑内铁调素水平不足导致的,需要我们进一步的探索,因此我们展开研究二来探讨脑内铁调素水平是否影响了2型糖尿病大鼠的海马铁含量和认知功能。研究二在研究一的基础上,通过侧脑室注射过表达铁调素基因的重组腺相关病毒(AAV-hepcidin)对2型糖尿病大鼠进行干预,旨在进一步探讨2型糖尿病大鼠的海马铁沉积和认知功能损害的潜在机制。实验一通过水迷宫实验探讨铁调素水平的提高对2型糖尿病大鼠认知功能的影响。实验二在实验一的基础上采集大鼠的血液标本,对血糖、胰岛素及铁蛋白等指标进行分析,探究铁调素水平的提高对2型糖尿病大鼠血糖、胰岛素及铁蛋白水平的影响。实验三通过磁共振采集大鼠头部SWI数据,采用QSM方法对海马铁含量进行定量分析,探究铁调素水平的提高对2型糖尿病大鼠海马铁含量的影响。实验四通过采集大鼠脑组织,检测重组腺相关病毒是否表达。实验一的结果显示,注射AAV-hepcidin的2型糖尿病大鼠的空间学习和记忆能力显著改善。注射AAV-hepcidin的2型糖尿病大鼠在定位航行实验中的潜伏期缩短,在空间探索实验中穿越平台区域的次数更多,在目标象限停留时间更久,表明铁调素水平的提高改善了2型糖尿病大鼠的认知功能损害。实验二的结果显示,注射AAV-hepcidin的2型糖尿病大鼠血清铁蛋白浓度显著降低,表明铁调素水平的提高降低了2型糖尿病大鼠体内的铁含量。实验三的结果显示,注射AAV-hepcidin的2型糖尿病大鼠双侧海马磁敏感值显著降低,表明铁调素水平的提高降低了2型糖尿病大鼠的海马铁含量。实验四的结果显示,2型糖尿病大鼠脑内的重组腺相关病毒正常表达,目的基因即Hepc也已经表达。总之,研究二通过四个实验表明,2型糖尿病大鼠的海马铁沉积和认知功能损害可通过提高铁调素水平得到改善。本研究表明,2型糖尿病的认知功能损害和海马铁沉积与铁调素水平的不足有关,并可通过增加铁调素的表达得到改善。当前研究有助于揭示铁调素在2型糖尿病的铁稳态中的作用,将为2型糖尿病相关认知功能损害的诊断和治疗提供新的依据。