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目的:在急性冠脉综合征(acute coronary syndrome ,ACS)动脉血栓的形成过程中,血小板的活性及聚集发挥重要的作用,在临床上已经证实氯吡格雷的应用可以有效的防治冠状动脉硬化患者缺血事件的发生。在CURE研究中发现,与单独应用阿司匹林相比,联合应用氯吡格雷和阿司匹林的双重抗血小板治疗可以降低缺血事件的发生。氯吡格雷是一种新型的噻吩吡啶类衍生物,可选择性不可逆地抑制ADP(二磷酸腺苷,adenosine diphosphate,ADP)诱导的血小板聚集,为临床常用的抗血小板药物,在ACS患者的治疗中发挥重要的作用。氯吡格雷的主要作用机制是通过选择性地阻断血小板膜表面的二磷酸腺苷(ADP)受体(P2Y12),间接地抑制GPIIb/IIIa受体与纤维蛋白原的结合,导致血小板不能进一步相互聚集。其活性高且副作用小,广泛的应用于ACS及行PCI的患者。但目前许多研究表明氯吡格雷并不能使所有冠心病患者获益,许多ACS患者对氯吡格雷的反应较差甚至无反应,这种现象被称之为氯吡格雷抵抗。氯吡格雷抵抗的发生与多种因素有关,如个体差异性、药物间的相互反应、血小板的基因多态性、基础血小板反应性等。由于采用的方法、样本量大小、实验室条件、检测指标、定义的标准等不同,氯吡格雷抵抗的发生率也有很大差异。对于氯吡格雷抵抗尚无明确有效的应对方法,目前主要通过增加剂量或改用其他抗血小板药物对氯吡格雷抵抗的患者进行干预。血小板膜糖蛋白CD62P和sCD40L是血小板活化的特异性指标。本课题的目的是通过检测冠心病患者ADP诱导的血小板聚集率(PAG)、血浆sCD40L及CD62P的浓度,观察各组的疗效,了解氯吡格雷抵抗在冠心病患者的发生率及影响因素,探讨氯吡格雷抵抗的干预策略,使冠心病患者获得更大的益处。方法:2007年12月至2008年10月在我科住院的冠心病患者130例,其中男性93例,女性37例,年龄33~90岁(60.09±12.00岁)。所有患者均于服药前采集静脉血,以测定血小板聚集率、血浆sCD40L及血浆P选择素(Ps ,CD62P)的浓度,并于5天后再次抽血以测定血小板聚集率、血浆CD62P及sCD40L。根据服药前后血小板聚集率的变化分为氯吡格雷抵抗组(nonresponders)和非氯吡格雷抵抗组(responders)。将氯吡格雷抵抗组随机分为两组(氯吡格雷加量组和维持剂量组)进行干预5天后再次抽血测定血小板聚集率、血浆sCD40L及CD62P的浓度。计量资料采用均数±标准差(x±s)表示,分类资料用率(%)表示,采用卡方检验进行组间比较。独立t检验用来进行两组间的比较。配对t检验用来进行氯吡格雷抵抗组中维持剂量组(maintenance dose group)和增加剂量组(high dose group)组内的比较。采用多变量逐步Logistic回归分析筛选氯吡格雷抵抗的危险因素。P<0.05认为有显著统计学差异。结果:氯吡格雷抵抗的定义为以ADP(10μmol/L或20μmol/L)诱导的血小板聚集率基础值(即用药前)与用药后差值<10%为氯吡格雷抵抗。130例患者中,以20μmol/LADP诱导的血小板聚集率为标准,发现氯吡格雷抵抗患者19例(14.62%)。以10μmol/LADP诱导的血小板聚集率为标准,发现氯吡格雷抵抗患者有21例(16.15%),血小板聚集率降低≥10%的患者109例(83.85%),为非氯吡格雷抵抗组。其中有9例(6.92%)血小板聚集率降低在10~29%之间,为不完全抵抗者。对19例氯吡格雷抵抗的患者进行药物干预5天后(即用药10天后)检测血小板聚集率,发现仍有8例(6.15%)氯吡格雷抵抗患者,其中5例为继续维持每天口服75mg氯吡格雷的患者,3例为加量至每天150mg氯吡格雷的患者。氯吡格雷抵抗组与非氯吡格雷抵抗组相比临床情况如年龄、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病、血脂方面两组基本一致,无明显统计学差异,而性别有明显统计学差异,女性患者氯吡格雷抵抗的发生率较高。两组间的用药情况,如PPI、他汀类、ACEI、CCB、及β受体阻滞剂亦无明显差异。基础状态时氯吡格雷抵抗组患者和非氯吡格雷抵抗组患者中血小板聚集率、血浆中sCD40L和CD62P的含量未见明显差异。服用氯吡格雷5天(450mg)后血小板聚集率、血浆中sCD40L和CD62P的含量在氯吡格雷抵抗组和非氯吡格雷抵抗组两组间比较具有显著差别,氯吡格雷抵抗组明显高于非氯吡格雷抵抗组。对19位氯吡格雷抵抗的患者进行干预5天后比较血小板聚集率(10μmol/L)、血浆中sCD40L和CD62P的含量,维持剂量组与加量组两组间比较未见明显差别。但与用氯吡格雷前的基础状态比较,加量组血小板聚集率、sCD40L和CD62P的含量有显著差异,均明显低于用药前的水平;而维持剂量组血小板聚集率较基础状态比较未见明显差别,sCD40L和CD62P的含量有显著差异,均明显低于用药前的水平。结论:未发现他汀类降脂药及其他ACS患者的常用药物对氯吡格雷抑制血小板作用有影响。ADP诱导的血小板聚集率为反映氯吡格雷抗血小板作用的简单、快捷及特异性最强的指标,可做为临床上监测氯吡格雷疗效的主要手段。氯吡格雷的抗血小板作用具有时间依赖性和剂量依赖性。如果对氯吡格雷抵抗的患者增加药物的维持剂量可以明显改善氯吡格雷的抗血小板作用,降低氯吡格雷抵抗的发生率,为一有效的防治氯吡格雷抵抗的方法。