研究背景儿童急性髓系白血病的预后在过去的几十年里有了很大的改善,总体长期生存率约为60%,然而复发仍然是治疗失败的主要原因。核心结合因子急性髓系白血病是急性髓系白血病最常见的细胞遗传学亚型之一,在现有的治疗方案下有约20%的核心结合因子急性髓系白血病患儿出现停药后复发。近年来,达沙替尼已开始被尝试用在核心结合因子急性髓细胞白血病的治疗,但是由于缺乏系统性临床研究,临床相关数据有限,目前在核心结合因子急性髓细胞白血病的治疗中的使用仍属于超说明书用药。达沙替尼治疗窗不明确,儿童体内药代动力学过程尚未得到完整的研究,因此国内外尚未有达沙替尼在儿童核心结合因子急性髓系白血病治疗中的个体化用药方案。探索适用于CBF-AML儿童患者的达沙替尼给药剂量,为开展达沙替尼在CBF-AML儿童患者中的Ⅲ期试验提供依据。评价达沙替尼在CBF-AML儿童患者中的有效性、安全性以及药代动力学。本研究的切入点是:优化达沙替尼在治疗儿科核心结合因子急性髓系白血病患者中的合理用药方案,对达沙替尼在儿科患者中的临床应用进行有效性和安全性评价,同时评估对达沙替尼在核心结合因子急性髓系白血病儿科患者体内处置过程的影响要素。目前,已有关于达沙替尼的临床前和临床研究证明了其在核心结合因子急性髓系白血病的有效性。体外实验表明,达沙替尼联合柔红霉素可以显著延长急性髓系白血病干细胞的生存期且使化疗药物具有更好的靶向性。此外,急性髓系白血病小鼠模型的体内有效性研究表明,单剂量达沙替尼可以延长患病小鼠的生存期,而且还可以与阿糖胞苷发挥协同作用。达沙替尼在成人患者中达沙替尼联合常规化疗方案治疗核心结合因子急性髓系白血病,结果与历史对照组进行比较发现使用达沙替尼可以达到更高的肿瘤缓解率,没有发生严重不良事件。越来越多的证据表明达沙替尼是一种很有前途的治疗儿童核心结合因子急性髓系白血病的靶向抗肿瘤药物。然而,需要更多高水平临床研究来证明达沙替尼在儿童核心结合因子急性髓系白血病中的有效性、安全性。目的由于目前有关达沙替尼用于核心结合因子急性髓系白血病治疗的有效性以及安全性尚未得到证实,临床应用缺乏合理的给药方案。本研究的目的是探索适用于CBF-AML儿童患者的达沙替尼给药剂量,评估达沙替尼在核心结合因子急性髓系白血病中应用的有效性和安全性,为开展达沙替尼在CBF-AML儿童患者中的Ⅲ期试验提供依据。目前,针对达沙替尼在核心结合因子急性髓细胞白血病中的药代动力学研究尚不完善,只有成人相关的药代动力学数据。本研究的另一目的旨在探究影响达沙替尼在核心结合因子急性髓系白血病患者体内药代动力学个体差异的关键因素,建立达沙替尼在核心结合因子急性髓系白血病患者中的群体药代动力学模型。方法本研究是前瞻性的临床观察研究。诊断为核心结合因子急性髓系白血病儿童患者接受达沙替尼(60-80mg/m2)联合常规化疗方案进行治疗,评估患者的有效性及安全性。其中有效性指标包括:患者的完全缓解率、完全分子学反应率和复发率;安全性指标为在治疗期间各项不良反应的发生率。收集应用达沙替尼治疗的核心结合因子急性髓系白血病患者血液样本,采用LC-MS/MS测定达沙替尼血药浓度,应用NONMEM软件建立群体药代动力学模型。结果共20例患者完成了试验,平均年龄为9.76(标准差3.26)岁。有19名患者达到完全缓解,14名患者达到完全分子学缓解,完全缓解率和完全分子学反应率分别为95%和70%,19例完全缓解的患者中观察到3例复发病例复发率为16%。在达沙替尼治疗期间,有一例患者发生3-4级血液学不良反应;其他不良反应均比较轻微,例如恶心呕吐、肢体疼痛和皮疹,所有患者均未因为不良反应的发生而停止使用达沙替尼进行治疗。共20名核心结合因子急性髓系白血病患者的数据被用于群体药代动力学分析。二室模型最符合核心结合因子急性髓系白血病患者的达沙替尼数据。协变量分析表明,体重、体表面积、性别和年龄不会影响达沙替尼清除率、表观分布容积和吸收速率常数,对比不同剂量下的体内暴露量发现,当达沙替尼给药剂量为80mg/m2时,可以达到和成人相似的暴露量。结论研究表明达沙替尼能够有效治疗核心结合因子急性髓系白血病,且耐受良好。在核心结合因子急性髓系白血病患者中建立了达沙替尼的群体药代动力学模型,本研究的达沙替尼的峰浓度、暴露量和清除率与前期在儿童和成人患者中各个剂量水平下的药代动力学研究结果相比均无明显差异。