天然产物来源于细菌、真菌、动植物和海洋生物的代谢产物,具有良好的生物活性和结构多样性,通常被用作药物发现的先导化合物,一直以来是药物化学和药物设计领域的热点。特别是从天然产物中筛选新的抗感染先导化合物,是抗感染药物研究的热点方向。多个早期上市的抗生素药物来源于青霉素、大环内酯类等天然产物。随着天然产物的研究不断深入,越来越多的抗菌活性成分被发现,包括抗菌肽、萜类、黄酮类、酚类等和新型结构的活性成分。基于天然产物在抗感染领域的广泛研究,本论文基于两种天然产物进行抗感染活性研究:（1）新型截短侧耳素类化合物的设计、合成及其生物学活性评价:（2）杨梅素糖苷类化合物的合成及其抗菌活性评价。目的:抗生素耐药对全球健康构成了严重的威胁,而获批上市的新型抗耐药菌药物数量却在逐渐下降。因此,寻找更多新型抗菌药物已经迫在眉睫。为了发现具有良好活性的抗菌药物,我们以截短侧耳素和杨梅素为研究基础,以期获得具有开发价值的先导化合物。方法:第一部分:设计了一系列新型截短侧耳素类化合物,确定其目标化合物的合成路线:以截短侧耳素为原料,经过磺酸酯化、取代反应、还原氨化和亲核加成反应制备得到一系列截短侧耳素类化合物。对其进行了体外抗菌活性、体外-杀菌曲线和细胞毒活性评价,并且对活性较好的目标化合物进行了分子对接模拟和ADMET预测。第二部分:对前期设计的合成方法进行了改进,制备了大量的杨梅素糖苷类衍生物Ⅱ-4。通过肉汤稀释法,测试了17个杨梅素糖苷类化合物和黄酮类化合物的抗菌活性,其中包括金黄色葡萄球菌、肠球菌和表皮葡萄球菌。并对其抗菌活性构效关系进行了初步探索。结果:第一部分:以截短侧耳素为原料,设计合成了32个截短侧耳素类化合物,其化学结构经过~1H-NMR、13C-NMR、HRMS的确证。体外抗菌活性结果表明,大多数目标化合物在抑制病原体生长方面表现出良好的效力,包括甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA,ATCC29213,MIC:0.0625-16μg/m L）,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA,ATCC43300,MIC:0.125-16μg/m L）和肺炎支原体（ATCC15531 MIC:0.125-1μg/m L,ATCC29342 MIC:0.0625-0.25μg/m L和耐药菌株MIC:0.5-2μg/m L）。特别是含有苯基脲基的化合物I-57和I-58对金黄色葡萄球菌ATCC29213的MIC值小于0.0625μg/m L,表现出优异的抗菌活性。时间-杀菌实验结果表明,在4 x MIC时,I-58对MRSA的杀菌动力学比泰妙菌素更好。通过分子对接模拟计算出化合物I-58的结合自由能为-10.6 kcal/mol,与泰妙菌素在PTC结构域呈现出相似的结合模式。第二部分:通过改进的合成方法,我们能够制备大量的杨梅素糖苷类衍生物Ⅱ-4和中间体,其结构经核磁、ESI-MS进行了确证。体外抗菌活性结果显示,其中8个杨梅素类衍生物的抗菌活性显著提高。化合物Ⅱ-4和Ⅱ-9～Ⅱ-11对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的抗菌活性MIC值为1～8μg/m L。结论:第一部分:本文将脲/硫脲官能团与截短侧耳素的有效结合,不仅丰富了该类化合物的结构多样性,还有助于提供该类抗生素的设计思路。基于对这些化合物的研究,为下一步提高截短侧耳素类化合物的生物活性和成药性提供了有价值的理论依据。第二部分:黄酮醇3位羟基半乳糖修饰可以显著提高杨梅素的抗菌活性,为杨梅素的进一步抗菌化合物的寻找提供了新的线索。