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目的:锰（manganese,Mn）是人体中必不可少的微量元素,但是在与Mn化合物长期紧密接触和缺乏保护的情况下,会导致锰中毒。锰中毒早期表现为头昏头痛,且伴有记忆力减退。过量Mn进入机体后,可以部分蓄积在学习记忆的重要器官海马中。干扰海马体内学习记忆信号通路,诱发学习记忆障碍。近年的研究发现,mRNA的N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine,m6A）甲基化修饰在神经系统中具有潜在的神经生物学功能。脂肪和肥胖相关蛋白（fat mass and obesity-associated protein,FTO）作为m6A去甲基化酶,在小鼠海马依赖性记忆的形成中起重要作用。本研究旨在探究FTO在Mn致海马学习记忆障碍中发挥的作用,为深入研究Mn毒性的作用机制和防治策略提供实验依据。研究方法:选取清洁级成年野生型C57BL/6小鼠,雌雄各半,体重20±2 g。分2阶段进行,分为11组,每组10只,共110只。体内实验中采用脑立体定位法对C57BL/6小鼠海马进行了注射。注射MnCl2以构建染Mn模型,注射AAV5-FTO以构建FTO过表达模型。染毒后恢复1周,每周称量记录小鼠体重。进行小动物体成分分析、Morris水迷宫、T迷宫和八臂迷宫行为学实验。每组取4只小鼠,进行4%多聚甲醛灌流,2只包埋全脑,2只取海马体做透射电镜实验。每组取6只小鼠的全脑,分离双侧海马体,称量全脑和海马体的重量。取每只鼠单侧海马体,放入EP管中标记并冻存,用于提取蛋白。另一侧海马体,放入无酶的EP管中,加入RNAiso用于提取RNA。振动切片机切脑片,使用带有药物的人工脑脊液灌流对脑片进行染毒和干预。构建脑片染Mn模型和脑片MA2 FTO抑制模型。染毒并干预后,使用MED64系统对脑片进行电生理检测。使用SH-SY5Y细胞进行体外实验,MnCl2暴露24 h以建立细胞染Mn模型,MA2干预2 h以构建FTO抑制模型。染毒并干预后,CCK-8法检测细胞毒性,用倒置显微镜观察细胞形态,提取蛋白质和RNA进行检测。结果:行为学测试发现,Mn暴露可降低小鼠的空间记忆、交替记忆、工作记忆和参考记忆能力。称重后计算发现,Mn暴露不影响小鼠的全脑脏器系数和海马脏器系数。HE染色和尼氏染色后观察发现,Mn会损害小鼠的海马组织形态。透射电镜观察发现,Mn可造成海马超微结构损伤。MED64系统检测显示,海马的电生理情况受损。Western blotting和RT-PCR结果显示,Mn暴露可抑制FTO蛋白和mRNA表达。AAV-5干预过表达FTO,MA2干预抑制FTO功能,进一步证明FTO在Mn诱导的学习和记忆、小鼠海马形态损伤、SH-SY5Y细胞损伤和电生理损伤中起重要作用。结论:Mn可以导致小鼠学习记忆能力下降,损伤海马组织形态。Mn可以降低海马和SH-SY5Y细胞的FTO表达。Mn可以通过下调海马中的FTO表达导致学习和记忆障碍。