【摘 要】
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研究背景:乳腺癌（Breast Cancer,BC）已成为全球第一大癌症,每年新增患者数量仍呈上升趋势。尽管早筛能减少疾病的死亡人数,但晚期的高复发和淋巴转移特征使得BC的死亡率居高不下,为此有必要找到可以治疗BC的全新靶标来作为乳腺癌预后的指示。DLGAP5（Discs large homolog associated protein 5）基因编码一种有丝分裂纺锤体蛋白,能调控细胞周期进展。GE
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研究背景:乳腺癌（Breast Cancer,BC）已成为全球第一大癌症,每年新增患者数量仍呈上升趋势。尽管早筛能减少疾病的死亡人数,但晚期的高复发和淋巴转移特征使得BC的死亡率居高不下,为此有必要找到可以治疗BC的全新靶标来作为乳腺癌预后的指示。DLGAP5（Discs large homolog associated protein 5）基因编码一种有丝分裂纺锤体蛋白,能调控细胞周期进展。GEO和TCGA数据库表明DLGAP5在BC组织高表达,这表明DLGAP5可能作为BC的标志物并在其进展中起到促癌作用,但其在BC中的具体作用机制尚不明确。故本研究通过深入探究DLGAP5对BC细胞系行为和通路的影响进一步确定DLGAP5对BC的作用机制,为BC的诊断筛查提供新方向。研究方法:1、从GEO和TCGA数据库中下载组织基因表达数据,利用R软件分析获得DLGAP5基因的表达差异。通过免疫组化实验在临床组织中验证DLGAP5蛋白的差异分布。2、利用小干扰RNA序列（si-RNA）沉默DLGAP5基因,利用腺病毒过表达DLGAP5基因。3、将RNA干扰序列和腺病毒分别转染到乳腺癌细胞系中,通过CCK-8和克隆形成检测细胞增殖变化。4、流式技术验证RNA干扰序列和腺病毒调控的DLGAP5基因表达水平变化对细胞凋亡周期的影响。5、将RNA干扰序列和腺病毒分别转染到乳腺癌细胞系中,通过划痕检测细胞迁移能力,Transwell小室反应细胞迁移和侵袭表型变化。6、QRT-PCR检测两种细胞系中DLGAP5基因表达差异、si-RNA和腺病毒对DLGAP5基因表达调控程度及DLGAP5基因改变后的Ki67、Cyclin D1、BAX、BCL2、P53、IL-6标志物的变化。7、Western Blot检测DLGAP5蛋白变化、si-RNA和腺病毒对DLGAP5蛋白表达调控程度及DLGAP5蛋白改变后的BAX、BCL2、P53、E-cadherin、N-cadherin、MMP2、IL-6、p-JAK2和p-STAT3标志物的变化。实验结果:1、在GEO、TCGA和GEPIA数据库中发现DLGAP5在乳腺癌组织中高表达,Kaplan数据库预测DLGAP5过表达与预后差相关。临床组织样本证实DLGAP5蛋白在乳腺癌组织中高表达。2、DLGAP5在弱侵袭的MCF-7细胞中低表达,而在强侵袭的MDA-MB-231细胞中高表达,因此我们选择MCF-7细胞进行过表达功能研究。3、用si-RNA沉默DLGAP5能抑制两种BC细胞的增殖、迁移和侵袭能力,促进细胞凋亡。4、腺病毒过表达DLGAP5能促进MCF-7细胞的增殖、迁移和侵袭能力,抑制细胞凋亡。5、沉默或过表达DLGAP5基因能相应下调或上调IL-6、p-JAK2和p-STAT3的表达。实验结论:本研究发现DLGAP5能调控乳腺癌细胞的增殖、凋亡、迁移和侵袭等行为,同时也能影响IL-6/JAK2/STAT3信号通路的活性。表明DLGAP5对乳腺癌的进展十分重要。
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