在欧美国家中,前列腺癌(PCa)的发病率占男性恶性肿瘤的第一位,肿瘤致死的第二位。我国前列腺癌的发病率也呈明显的上升趋势。雄激素阻断是PCa 治疗的最有效方法。但不幸的是,约80%的PCa 在去雄治疗后的18 个月左右发生雄激素非依赖性生长,而失去治疗作用,癌肿继续生长并恶化,病人死于该病。雄激素非依赖性前列腺癌(AIPC)的发生成为PCa 治疗中最棘手的问题。AIPC 发生的机制比较复杂,目前多认为雄激素受体(AR)的扩增和突变及甲基化所导致的经典的AR 激活途径的活性增高是其主要原因。尽管一些雄激素抵抗性前列腺癌有AR 表达的增高,但研究显示:PCa 在雄激素非依赖发生前后AR 基因扩增率很低,不足于单独解释AIPC 的进展,而突变的细胞也只占所有肿瘤细胞的一小部分,无法解释肿瘤整体上的雄激素非依赖状态。而在原发肿瘤中有AR 的扩增,其对雄激素撤除仍然有反应,在激素非依赖性肿瘤,针对AR 的治疗也没能逆转其雄激素非依赖性。可见,AR 途径活性增高学说尚缺乏有效依据。AR的丢失或失活在AIPC发生中的作用逐渐受到关注。雄激素依赖性前列腺癌(ADPC)细胞株LNCaP和AIPC细胞株DU145在AR和GR(糖皮质激素受体)的表达方面存在巨大差异提示AR的丢失或失活,GR表达增高可能是AIPC发生的重要原因。HSP90是调节GR作用的最重要的分子伴侣,能激发GR功能与活性的发挥,GR途径的活化能引发下游炎性因子如IL-6等的大量分泌,且IL-6具有雄激素活性,这些炎症因子也是促进前列腺癌细胞不依赖雄激素生长的重要因素。我们推测,在去雄治疗所导致的生存压力下,癌细胞发生“细胞应激”,在HSP90的辅助下,通过高表达GR可以快捷地获得新的生长动力,在无雄激素情况下继续生长。所以,研究GR及其下游炎症因子IL-6等在前列腺癌中的表达及作用对探索AIPC的发生机制和治疗途径有重要意义。同时,探索应用调节激素平衡,调节代谢及免疫作用的药物来调节GR、AR途径之间的平衡,抑制异常活化的GR途径及其下游炎症因子的释放,以维持或恢复前列腺癌细胞对雄激素的反应性,使去雄治疗长期有效成为我们探索治疗方法的思路及途径。主要研究内容: