环糊精金属有机骨架（Cyclodextrin-Metal Organic Framework,CD-MOF,本文特指γ-CD-MOF）是以环糊精为有机配体,以碱金属离子为中心形成的绿色可再生有机骨架型材料,具有多孔性结构以及优良的生物兼容性。近年来,由于肺部给药载体的相对缺乏,新载体的创制和应用对于肺部给药的发展至关重要。CD-MOF具有粒径可控的特性,且巨大的空腔和比表面积可装载多种药物,其中粒径为1～5μm的CD-MOF满足干粉吸入剂（Dry powder inhalation,DPI）的空气动力学粒径要求。本课题的主要研究内容如下:（1）基于药动学研究CD-MOF作为DPI载体的体内速释作用。通过溶剂热法制备CD-MOF,为了追踪CD-MOF肺部给药的药动学过程,采用罗丹明B（Rhodamine B,RhoB）为荧光显色剂,以共结晶法制备CO-MOF-RhoB,通过傅里叶红外光谱、热重分析等表征方法确证RhoB存在于CD-MOF中,并采用Image-pro plus 6.0软件进行粒径统计,大多数颗粒在1～5μm范围内。考察CD-MOF在PBS7.4溶液中的体外稳定性,结果表明,CD-MOF遇水后2 min内完全崩解。通过大鼠肺部给药装置DP-4将CO-MOF-RhoB干粉吹入大鼠肺部,以不同时间点取出肺组织,采用活体成像系统（IVIS）观察肺部荧光强度,结果发现,给入CO-MOF-RhoB后5 min内荧光强度最高,给药2 h后几乎无荧光响应,表明CO-MOF-RhoB给药后在肺部迅速降解,与体外实验结果一致。为了确证荧光强度的降低为CO-MOF-RhoB的降解,而非通过其他途径排出体外,通过HPLC-FID对大鼠血浆中的RhoB进行定量,结果显示5 min时间点大鼠血浆中RhoB的含量最高,表明CO-MOF-RhoB在肺部迅速降解后释放出RhoB,被肺泡上皮细胞吸收进入血液循环。通过A549肺泡上皮细胞的毒性实验和大鼠肺部的组织毒性实验,结果显示,CD-MOF均无毒性。CD-MOF可用于DPI的速释型新载体。（2）缓释型DPI新载体交联CD-MOF的药动学研究。以碳酸二苯酯为交联剂,制备内部交联的CD-MOF（Crosslinked Cyclodextrin-Metal Organic Framework,CL-MOF）,粒径仍为1～5μm。本研究将CL-MOF与RhoB通过化学键合的方法制得CL-MOF-RhoB。分别考察CL-MOF在PBS7.4溶液和大鼠新鲜肺组织匀浆液中的体外稳定性,结果表明,CL-MOF在PBS7.4中降解率较小,7 d仅能降解25.57%,而在肺组织匀浆液中降解较快,1 h内降解了21.34%,所以CL-MOF可能受到肺部代谢酶的影响。与CD-MOF的肺部给药体内评价类似,大鼠肺部给入CL-MOF-RhoB后,不同时间点取出大鼠离体肺组织,采用IVIS观察肺部荧光强度,结果显示,CL-MOF-RhoB荧光强度减弱的速度较慢,24 h仍能有显著的荧光响应,表明CL-MOF-RhoB在肺部组织中发生缓慢的降解,同时大鼠血浆中可以测得RhoB的含量,但与CO-MOF-RhoB的药动学结果对比发现,CL-MOF-RhoB给药后RhoB的达峰时间明显延迟,验证了CL-MOF-RhoB的缓释作用。此外,CL-MOF无法被J774A.1巨噬细胞吞噬,可以在肺部持续降解而不被清除。CL-MOF对A549肺泡上皮细胞和大鼠肺部组织均无毒性,表明CL-MOF具有较好的生物安全性,可用于DPI的缓释型新载体。（3）以CD-MOF为载体的布地奈德干粉吸入剂的药动学研究。以布地奈德（Budesonide,BUD）为模型药物,采用共孵育法制得CD-MOF-BUD。建立了血浆中BUD的HPLC-MS/MS定量方法,进行了包括专属性、线性、精密度、准确度、回收率、定量下限、稳定性、基质效应的方法学验证。以CD-MOF-BUD与普米克都保进行大鼠体内药动学对比,同时由于普米克都保中BUD含量为100%,近似原料药直接给药。药动学结果显示,CD-MOF-BUD给药组与普米克都保的平均药-时曲线相近,5 min血药浓度达到峰值,大鼠体内生物利用度无统计学差异,表明CD-MOF-BUD具有显著的速释作用,且可携带BUD进入肺部,与传统市售制剂普米克都保相比CD-MOF无明显的劣势。综上所述,具有粒径可控、良好的生物相容性及生物安全性的CD-MOF和CL-MOF可作为干粉吸入剂的速释和缓释型新载体,为肺部给药系统的研究提供新的思路。