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食管癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,其发病率位居全世界恶性肿瘤的第七位,死亡率位居第六位。食管癌的发病率和组织学亚型存在明显的地域分布特征。中国是食管癌高发国家,食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)为最主要的组织学类型,占90%以上。直到目前,人们对ESCC的病因并不确定,但普遍认为肿瘤的发生是环境因素与遗传因素相互作用的结果,其中环境因素约占80%-90%。在过去几十年中,越来越多的来自流行病学的研究证据表明：家族史、吸烟、饮酒、营养不良、饮食中的致癌物质和过热饮食是ESCC的主要危险因素。近年来,随着癌症基因组学研究和相应的芯片及测序技术发展,全基因组范围的大规模研究得以开展,发现了许多易感位点及重要的癌症相关基因。针对中国汉族人群食管癌的全基因组关联研究(Genome-wide association study, GWAS)发现人类核黄素转运基因2(Riboflavin transporter2, RFT2,也称SLC52A3)所在的基因位点与食管癌易感性高度相关。近年来的基因功能研究发现RFT2蛋白是一个跨膜转运蛋白,可以特异高效地将核黄素转运到细胞中,而RFT2在食管癌发生发展中的作用亟待研究。核黄素(即维他命B2)不能由人体自身合成,需要从外界(如饮食)摄取,在细胞内稳态中起重要作用。在我国食管癌高发区的研究也表明核黄素缺乏是食管癌的危险因素。本研究中我们检测了156例ESCC病人的癌与癌旁配对样本中的RFT2基因表达情况,并在ESCC细胞系中利用RNA干扰技术及外源过表达技术研究RFT2基因在ESCC中的作用。研究发现RFT2在ESCC癌组织中呈现异常高表达。经正反向测序和序列比对,未发现RFT2基因在食管癌中发生体细胞突变。在本身高表达RFT2的ESCC细胞系KYSE30中敲降RFT2的表达,会降低细胞内的黄素水平,使线粒体膜电位和细胞内ATP水平下降,并抑制细胞的增殖能力、平板克隆形成能力和软琼脂克隆形成能力。进一步的研究发现,敲降RFT2后会导致细胞周期负调控蛋白p21和p27表达上调,而下游正调控分子cyclin E1和Cdk2蛋白表达降低,进而导致下游分子pRb处于低磷酸化水平,使食管癌细胞发生G1-G1/S期阻滞。而敲降RFT2后同时也会导致抗凋亡分子Bc1-2、Bcl-xL和survivin的表达降低,并激活凋亡效应分子caspase-3,促使食管癌细胞发生凋亡。在本身低表达RFT2的ESCC细胞系KYSE150中稳定过表达GFP-RFT2融合蛋白后,显著增强了体外软琼脂克隆形成能力。同时,体内实验也证实了这些过表达RFT2的细胞在裸鼠体内的成瘤能力更强。此外,这些过表达RFT2的细胞显现出对化疗药物顺铂的抗性,可以抵抗顺铂诱导的细胞凋亡。综上所述,我们的研究说明在食管癌中RFT2通过维持核黄素内稳态及能量代谢支持肿瘤细胞的快速恶性增殖并逃逸细胞凋亡,在食管癌进展过程中发挥重要作用。我们的研究也为以RFT2作为分子靶点应用于食管癌临床诊断和治疗奠定了理论基础。