背景阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)目前尚缺乏有效的防治手段。有研究显示ω-3多不饱和脂肪酸和过氧化物酶体增殖剂激活受体α(PPARα)是AD的保护性因素,但也有不一致甚至矛盾的报道,其机制也有待进一步研究。目的本实验以APPswe/PS1dE9(APP/PS1)转基因AD小鼠为实验对象,研究ω-3多不饱和脂肪酸(鱼油)、PPARα激活剂(非诺贝特)对AD发病的影响及机制,为寻找防治AD的有效途径提供实验依据。方法将12只2月龄雄性野生小鼠(同遗传背景)和48只2月龄雄性APP/PS1双转基因AD小鼠分为5组:野生对照组、对照组、非诺贝特组、鱼油组和联合组,每组12只。野生对照组和对照组用溶剂灌胃,其余组分别应用非诺贝特(100 mg/kg/d)、鱼油(300 mg/kg/d)、非诺贝特+鱼油(100 mg/kg/d+300 mg/kg/d)灌胃,连续12周。用Morris水迷宫法测试小鼠空间学习记忆能力,用免疫组化法测定脑Aβ水平;用Western blot法测定脑皮质β-淀粉样蛋白前体(APP)、α-分泌酶(ADAM10)、β-分泌酶(BACE1)和PPARα蛋白表达水平,用GPO-PAP法测定血清甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)水平;用WST-1法测定脑皮质超氧化物歧化酶(SOD)活性,用ABTS法测定脑皮质总抗氧化能力(T-AOC)。Morris水迷宫数据用重复测量方差分析。其余数据,野生对照组和对照组比较时选用两独立样本t检验;对照组、非诺贝特组、鱼油组和联合组比较时选用单因素方差分析;非诺贝特和鱼油之间的交互作用选用析因设计方差分析。P<0.05时差异有统计学意义。结果1.空间学习记忆能力:联合组逃避潜伏期下降趋势陡于对照组(P=0.047);鱼油组在平台所在象限停留时间较对照组延长56.81%(P=0.039),其余组间差异无统计学意义(P>0.05)。2.脑Aβ斑块水平:野生对照组未见Aβ斑块,其余组均有斑块沉积。非诺贝特组、鱼油组和联合组斑块数量较对照组分别减少49.67%、34.49%、46.93%(P=0.001,P=0.012,P=0.004),非诺贝特组和联合组斑块面积较对照组分别减少52.34%、35.68%(P=0.001,P=0.015),且非诺贝特和鱼油之间均无交互作用(P>0.05)。3.脑皮质APP、ADAM10、BACE1和PPARα蛋白表达水平APP蛋白:对照组APP表达较野生对照组升高151.69%(P=0.023),联合组APP表达较对照组下降57.14%(P=0.011),其余组差异无统计学意义(P>0.05)。非诺贝特和鱼油之间无交互作用(P>0.05)。ADAM10蛋白:非诺贝特组、鱼油组和联合组ADAM10表达较对照组均增加152.27%、211.36%、152.27%(P=0.037,P=0.008,P=0.037)。非诺贝特和鱼油之间无交互作用(P>0.05)。BACE1蛋白:联合组BACE1表达较对照组下降40.98%(P=0.045),其余组差异无统计学意义(P>0.05)。非诺贝特和鱼油之间无交互作用(P>0.05)。PPARα蛋白:对照组PPARα表达较野生对照组水平下降58.77%(P=0.008),非诺贝特组、鱼油组和联合组相较对照组表达水平升高217.02%、146.81%、261.70%(P=0.001,P=0.007,P<0.001)。非诺贝特和鱼油之间存在交互作用(P=0.047),且为协同作用。5.血清TG、TC水平:对照组TG水平较野生对照组升高29.41%(P=0.040),各组TC水平差异无统计学意义(F=1.461,P=0.285)。非诺贝特和鱼油之间均无交互作用(P>0.05)。6.脑皮质SOD、T-AOC水平:对照组SOD活性较野生对照组降低34.26%(P=0.002);鱼油组T-AOC水平较对照组有升高趋势(P=0.050),联合组T-AOC水平较对照组升高5.12%(P=0.004)。非诺贝特和鱼油之间均无交互作用(P>0.05)。结论1.APP/PS1双转基因AD小鼠在5月龄时存在Aβ沉积、血脂紊乱、PPARα表达及SOD活性降低。2.鱼油干预减少脑Aβ沉积、改善认知功能,机制可能与增加PPARα表达、ADAM10、提高抗氧化能力有关。3.非诺贝特干预减少脑Aβ沉积,机制可能与激活PPARα增加ADAM10表达有关。4.鱼油和非诺贝特联合干预减少脑Aβ沉积、改善认知功能,其机制除可能与PPARα、ADAM10表达增加、总抗氧化能力提高有关,还可能与APP、BACE1表达下降有关。