肿瘤是全球范围内主要的致死疾病,新发病例呈逐年上升趋势。其在发展过程中进化出多种特性,其中凋亡逃逸使肿瘤获得“不死之身”,也是化疗药物难以发挥抗肿瘤活性的耐药屏障。线粒体调控包括凋亡在内的多种程序性细胞死亡,特异性靶向线粒体药物已成为提高药物活性,逆转肿瘤耐药的研究热点。肿瘤细胞线粒体膜电位明显高于正常细胞,利用这一特性可将药物特异性靶向至肿瘤线粒体。目前常用的线粒体靶向载体是电子移位亲脂性阳离子(delocalized lipophilic cations,DLCs),包括三苯基膦、罗丹明、小檗碱等,其中小檗碱是一种天然异喹啉类阳离子生物碱,临床广泛应用于治疗肠道感染,较其他载体具有高度生物安全性。和厚朴酚是从中药厚朴中提取得到的一类联苯二酚类化合物,通过调控多种线粒体相关途径抑制肿瘤发展,但其抗肿瘤活性仍有待提升。本课题以化学合成为方法,将线粒体靶向载体小檗碱构筑于和厚朴酚分子中,以期将和厚朴酚选择性靶向至肿瘤线粒体,提高其对线粒体的敏感性,增加抗肿瘤活性与细胞选择性。活性筛选发现,系列5/6衍生物的细胞毒活较原料药小檗碱、和厚朴酚及两药联用组提高一个数量级,并诱导多种肿瘤细胞出现大量胞质空泡。其中化合物6b不仅具有较强抗肿瘤活性,且较和厚朴酚表现出更好的肿瘤细胞选择性;在细胞形态上,6b浓度与时间依赖性诱导HepG2细胞出现大量胞质空泡,进一步研究发现其细胞摄入量较和厚朴酚提高2.6倍,选择性积聚于线粒体,并引发线粒体肿胀,这便是我们在镜下看到胞质空泡的原因。机制研究发现6b造成严重的线粒体损伤,包括ROS水平迅速上升,SIRT3水平下调,线粒体通透性转换孔异常开放,线粒体膜电位丧失,最终诱导线粒体肿胀介导的胞质空泡化细胞死亡和凋亡的发生。同时,在HepG2斑马鱼移植瘤模型上,6b表现出较强的抑制肿瘤细胞增殖活性。本研究设计合成的小檗碱靶向和厚朴酚衍生物所用原料易得,合成简单,其可有效靶向至线粒体并通过诱导线粒体损伤发挥抗肿瘤作用,为小檗碱线粒体靶向载体的应用与和厚朴酚结构修饰提供研究思路。