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促红细胞生成素(Erythropoietin,EPO)是一种重要的促进红细胞生成的糖蛋白激素,主要由胎儿肝脏和成人肾脏产生,EPO还具有促进组织修复和再生等功能。EPO主要通过其受体EPOR(Erythropoietin Receptor,EPOR)发挥生物学功能。目前,以重组人促红细胞生成素(recombinant human erythropoietin,rhEPO)为主要成份的红细胞生成刺激剂(erythropoiesis stimulating agents,ESAs)类药物被广泛用于治疗肿瘤化疗诱导的贫血。然而,近年来越来越多的研究发现,EPO/EPOR共表达于各种肿瘤,且与肿瘤细胞的生长、迁移和侵袭有关,对于ESAs的使用也存在很大争议,部分研究表明其可缓解贫血症状、改善患者生活质量,部分研究则发现其可能促进肿瘤发展、缩短患者生存期。肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,每年新发病例约73.3万,死亡60余万例,且处于不断增长的趋势。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌总数的80%以上,NSCLC的治疗主要以手术和铂类联合化疗为主。尽管,各种手术方案和化疗手段对于NSCLC的治疗已取得长足进步,但是NSCLC的5年生存率仍然很低,进一步阐明其发生发展机制对于治疗意义重大。与其他肿瘤类似,化疗诱导的贫血是NSCLC的常见并发症之一,ESAs类药物也被大量用于治疗NSCLC化疗诱导的贫血。那么,EPO/EPOR在非小细胞肺癌中的表达水平如何?rhEPO对NSCLC发生发展有何作用,其分子机制又是什么?ESAs治疗NSCLC肿瘤化疗诱导的贫血是否有潜在风险?为阐明上述科学问题,我们进行了如下研究工作:1)免疫组化检测60例NSCLC临床样本和150点组织芯片中EPO/EPOR表达水平;2)Real-time PCR和Western Blot分别检测9种NSCLC细胞系中EPO/EPOR mRNA和蛋白表达水平;3)Edu增殖检测试剂盒、流式细胞术、Transwell侵袭实验检测rhEPO对NSCLC细胞增殖、凋亡、侵袭以及细胞周期的影响;4)选取EPO/EPOR高表达NSCLC细胞系H1819为模式细胞,通过Real-time PCR、Western Blot、小分子抑制剂、siRNA转染等方法研究rhEPO促进NSCLC细胞增殖的分子机制。通过这些研究工作,我们得出了如下结论:1)60例NSCLC临床样本中93.3%EPOR阳性表达,60.3%EPO阳性表达,且Ⅲ期和Ⅳ期患者EPO表达水平显著高于Ⅱ期,吸烟患者EPO表达水平显著高于不吸烟患者;2)150点组织芯片中,38%EPO强表达,42.6%EPOR强表达,且EPO/EPOR高表达与患者五年生存期负相关;3)NSCLC细胞系H1155、H1819、H1833、H3122中EPO/EPOR高表达,而A549、HCC15、H44、H1993、H2073等细胞系中EPO/EPOR低表达;4)rhEPO促进高表达EPO/EPOR的细胞增殖,对细胞侵袭、凋亡无影响;5)rhEPO通过JAK2/STAT5通路上调Cyclin D1进而促进细胞周期。我们证实了部分NSCLC患者肿瘤组织中EPO/EPOR高表达,且高表达EPO与患者生存期负相关,rhEPO可通过EPOR/JAK2/STAT5/Cyclin D1通路促进高表达EPO/EPOR的NSCLC细胞的增殖。该结论提示,NSCLC肿瘤组织中可能存在EPO/EPOR自分泌途径,对于部分NSCLC患者,rhEPO治疗肿瘤化疗诱导的贫血是有害的,特异性阻断肿瘤区域EPOR信号通路可能有助于ESAs的治疗。