【摘 要】
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背景:肿瘤相关巨噬细胞(Tumour-associated macrophages,TAMs)在恶性肿瘤的发生发展中起重要作用。TAMs通常可极化为M1(经典激活)和M2(替代激活)两种亚型,其中M2型巨噬细胞高表达精氨酸、MMP等,表现为促肿瘤效应,而M1型巨噬细胞与M2巨噬细胞相反,通常被认为具有促进免疫反应和抗肿瘤作用。但也有新近资料显示M1巨噬细胞与乳腺癌细胞上皮-间质转化过程有关。因此M
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背景:肿瘤相关巨噬细胞（Tumour-associated macrophages,TAMs）在恶性肿瘤的发生发展中起重要作用。TAMs通常可极化为M1（经典激活）和M2（替代激活）两种亚型,其中M2型巨噬细胞高表达精氨酸、MMP等,表现为促肿瘤效应,而M1型巨噬细胞与M2巨噬细胞相反,通常被认为具有促进免疫反应和抗肿瘤作用。但也有新近资料显示M1巨噬细胞与乳腺癌细胞上皮-间质转化过程有关。因此M1型巨噬细胞在乳腺癌发展过程中的作用尚待进一步确证,而潜在的信号机制也尚未明确。本研究旨在探讨M1型巨噬细胞在乳腺癌细胞上皮-间质转换（epithelial-mesenchymal transition,EMT）中的作用及相关机制。方法:ER（estrogen receptor,ER）阳性乳腺癌细胞系MCF-7和T47D,ER阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231（作为对照）用于体外实验,通过RT-q PCR和Western blot法验证M1表型巨噬细胞的基因和蛋白的表达及M1样巨噬细胞条件培养基（M1-CM）对乳腺癌细胞的上皮-间质标记物水平的影响。采用划痕实验、侵袭实验观察细胞增殖和侵袭能力。运用药理学干预探讨信号通路在M1-CM培养液诱导的细胞转化标志物水平及细胞行为变化中的作用。结果:（1）M1-CM培养液可显著增强ER阳性乳腺癌细胞MCF-7和T47D迁移,以及MCF-7侵袭能力（p<0.05）,但ER阴性组MDA-MB-231在M1-CM处理24h后,细胞无明显迁移,且无统计学意义,无明显侵袭（p<0.05）。（2）M1-CM促进ER阳性乳腺癌细胞EMT,与对照组相比,M1-CM实验组MCF-7细胞和T47D的FN（Fibronectin,FN）和Vim（Vimentin,Vim）蛋白上调而E-cad（E-cadherin,E-cad）蛋白下调（p<0.05）。（3）Calpain抑制剂Calp（Calpeptin,Calp）(50μmo L·L-1)/CI-Ⅲ（Calpain InhibitorⅢ,CI-Ⅲ）(50μmo L·L-1)抑制M1-CM诱导的乳腺癌细胞ER阳性细胞迁移及侵袭（p<0.05）。（4）Calpain抑制剂抑制M1-CM诱导的乳腺癌细胞ER阳性细胞EMT标志物表达,Calp/CI-Ⅲ处理后,MCF-7细胞和T47D细胞的FN及Vim蛋白表达下调（p<0.05）,E-cad的下调被逆转（p<0.05）。（5）M1-CM增强MCF-7细胞ERK磷酸化并上调Notch1及Hes1蛋白表达（p<0.01）。（6）Notch通路抑制剂DAPT(50μmo L·L-1)削弱M1-CM对MCF-7细胞EMT的诱导作用,与M1-CM组（对照）相比,DAPT+M1-CM处理组迁移及侵袭能力均被抑制（p<0.01）;FN和Vim蛋白表达被抑制（p<0.05）,E-cad蛋白表达被逆转（p<0.01）。（7）ERK抑制剂U0126(10μmo L·L-1)削弱M1-CM对MCF-7细胞EMT的诱导作用,与M1-CM组相比,U0126+M1-CM处理组迁移及侵袭率皆被抑制（p<0.01）;FN和Vim蛋白表达被抑制（*p<0.05）;E-cad蛋白表达由抑制变为上调（p<0.01）。（8）ERK抑制剂U0126能抑制M1-CM对Notch1及其靶蛋白Hes1表达的诱导作用,与对照组（M1-CM）相比,U0126+M1-CM处理组Notch1蛋白及靶蛋白Hes1蛋白均下调（p<0.01）,但Notch1通路抑制剂对M1-CM诱导的ERK磷酸化没有明显影响,无统计学意义。（8）Calpain抑制剂能抑制M1-CM上调的Notch1通路蛋白表达。结论:M1型巨噬细胞可促进ER阳性乳腺癌细胞的上皮-间质转化,其信号机制与ERK/Calpain-Notch1通路有关。
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