纳米粒子的表面仿生设计和肿瘤靶向性能研究

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无机纳米粒子由于其独特的物理化学性质和表面的可修饰性在癌症诊断和治疗等生物医用领域具有巨大前景。保证纳米粒子在复杂生理环境中良好的稳定性和抗污性是其成功应用于生物医用的重要前提。基于两性离子界面优异的亲水性和抗污性特点,本论文分别采用两性离子分子和正负电荷混合配体对纳米粒子进行表面修饰。围绕肿瘤靶向中所需满足的多重关键性问题,探索了如何通过两性离子界面设计使纳米粒子获得亲水性、稳定性、抗污性以及智能响应性等各种性质。本论文具体的研究工作主要包括以下几个部分:一、量子点表面细胞膜磷酸胆碱两性离子仿生修饰的研究。采用巯基十一烷基磷酸胆碱(HS-PC)两性两亲性小分子配体对疏水CdSe/ZnS量子点进行改性,建立了荧光强度高、流体力学尺寸小的亲水性量子点的快速制备方法,该亲水量子点在广泛pH范围内以及生理溶液均具有良好稳定性,且能有效阻抗蛋白质的吸附。进一步采用HS-PC与穿膜多肽Tat同时进行表面修饰,制备了具有高效穿膜功能的量子点。相比非两性离子巯基十一酸与Tat共同修饰的量子点,HS-PC与Tat共同修饰量子点不仅具有更好的稳定性,而且具有更强的阻抗被巨噬细胞非特异性吞噬的能力。二、纳米粒子表面混合正负电荷单分子层修饰及其功能的研究。采用巯基癸烷磺酸钠和巯基癸基三甲基溴化铵投料1:1混合修饰金纳米粒子,建立了混合正负电荷自组装单分子层稳定的金纳米粒子的制备方法。相比单独正、负电荷配体,该混合电荷单分子层能赋予金纳米粒子在各种生理条件下显著优异的稳定性。相比类似链长的中性短链聚乙二醇HS-C11-EG4,该混合电荷单分子层能更好地稳定大尺寸粒子(50nm和100nm)。相比长链乙二醇HS-PEG2000,该混合电荷单分子层能更有效地保持纳米粒子小的流体力学半径和更加长效的稳定性。体外的研究表明,相比单独正负电荷修饰的粒子,该混合电荷修饰的金纳米粒子能明显更有效地阻抗血浆蛋白的非特异性吸附和被非吞噬性细胞以及吞噬性细胞的内吞。此外,相比HS-C11-EG4和HS-PEG2000修饰粒子,混合电荷修饰的粒子也表现出更强的阻抗巨噬细胞内吞的能力。进一步小鼠体内实验的结果表明,该混合电荷修饰的金纳米粒子相比PEG2000修饰的粒子具有显著更长的血液循环时间、更低的网状内皮系统的捕获量、且在肿瘤组织处更高的富集量和更长的滞留时间。三、纳米粒子表面弱电解质混合电荷修饰及其pH响应功能的研究。采用弱电解质巯基十一酸和强电解质巯基癸基三甲基溴化铵投料1:1混合修饰16nm的金纳米粒子,制备了在血液和正常组织pH7.4条件和肿瘤微酸性pH6.5条件之间具有快速、敏感、可逆pH响应分散-聚集转变的金纳米粒子。该混合电荷金纳米粒子在pH7.4条件下稳定分散且有效阻抗巨噬细胞的非特异性吞噬,但在pH6.5条件下迅速聚集并增强癌细胞对粒子的内吞。体内实验结果表明,该肿瘤微酸性pH响应的金纳米粒子具有与PEG2000修饰的粒子相当的血液循环时间、但更低的网状内皮系统的捕获量和在肿瘤组织处更高的富集量、更长的滞留时间以及更有效的细胞内吞。此外,该pH响应的金粒子在肿瘤组织处的聚集效应还能被有效用于癌症的近红外光热治疗。
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