多功能介孔纳米复合材料的合成及其肿瘤联合治疗的研究

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癌症,一直以来是人类健康的大敌。目前,传统的化学疗法(CT)依然是主要的抗癌治疗手段。然而,临床上常见的化疗药物(例如紫杉醇和阿霉素)仍存在许多问题,例如在水中的溶解性较差,易在血液循环中快速被清除等。随后,为解决传统疗法的不足,有研究提出了一些新型的癌症治疗策略,例如化学动力学治疗(CDT)和光动力治疗(PDT)。其中CDT主要利用肿瘤细胞的酸性微环境为反应条件,以过渡金属基化合物为催化剂,催化肿瘤细胞内过量的H2O2发生芬顿或类芬顿反应,产生羟基自由基(·OH)等活性氧(ROS),进而氧化肿瘤细胞膜、DNA及蛋白质分子等,诱导肿瘤细胞凋亡。在含有极少量H2O2的弱碱性正常细胞或组织中,芬顿反应或类芬顿反应无法进行。因此,CDT治疗属于一种肿瘤微环境特异性激活的高效治疗,对正常组织具有一定的安全性。P DT则利用光敏剂在特定波长的激光照射下产生大量单线态氧(~1O2),进而氧化附近的细胞,诱导细胞凋亡。为了提高传统化疗的治疗效果,可以在化疗基础上联合其他疗法(CDT、PDT),进而产生协同治疗效应。本论文设计并合成HMSNs和HMnO2作为药物载体,并在载体表面修饰具有靶向功能的分子以实现靶向肿瘤联合治疗。实验结果表明,通过在化疗的基础上联合其他治疗手段(CDT、PDT),能提高药物载体在肿瘤细胞中的治疗效果。论文的具体工作主要在以下三个方面:在第一章中,我们对肿瘤治疗,肿瘤靶向及介孔材料在肿瘤联合治疗中的应用分别进行了系统性介绍。在第二章中,我们制备直径约为100 nm的中空介孔二氧化硅纳米颗粒(H MSNs)作为药物载体,采用物理包埋法和原位还原KMn O4生成二氧化锰(Mn O2)的方法实现对化疗药物阿霉素(DOX)和Mn O2的有效负载。此外,利用肿瘤靶向性功能肽(PEG-R7-RGDS)末端的氨基与醛基修饰的HMSN(HMSN-C HO)形成席夫碱键,构建得到一类p H响应性纳米载药系统(DOX/Mn O2@HM SN-imide-PEG-R7-RGDS)。体外释药实验证明了DOX/Mn O2@HMSN-imide-PE G-R7-RGDS在模拟的肿瘤酸性环境(p H 5.0)中具有明显快于在模拟的生理环境(p H 7.4)下的药物释放行为。此外,体外细胞实验结果表明,DOX/Mn O2@HMSN-imide-PEG-R7-RGDS可以靶向进入肿瘤细胞(He La)并快速释放DOX。与此同时,纳米载药颗粒中的Mn O2和肿瘤细胞中高浓度谷胱甘肽(GSH)反应产生具有类芬顿反应效果的Mn2+。Mn2+与肿瘤细胞内过表达的H2O2反应生成·O H,发挥增强的化学动力学治疗。通过细胞毒性实验证明,化学动力学治疗与化疗相结合能对He La细胞产生很高的细胞毒性。在第三章中,我们制备了直径约为100 nm的中空二氧化锰(HMn O2)纳米颗粒,将化疗药物DOX和光敏剂Ce6载入HMn O2中,使用叶酸修饰的聚多巴胺(PDA)包裹在其表面。当纳米颗粒靶向进入肿瘤细胞以后,肿瘤微酸性环境会促使PDA解聚脱落,导致HMn O2被细胞内过表达的GSH还原为Mn2+离子,从而降低GSH含量并释放出DOX和Ce6。Mn O2与肿瘤细胞过表达的H2O2反应,触发内源性H2O2分解生成O2,从而缓解肿瘤细胞的乏氧环境。O2的充足和GSH的消耗能有效增强了PDT的功效,实现增强的化疗-光动力联合治疗。细胞毒性实验证明,化疗与光动力治疗的联合治疗能够有效杀灭肿瘤细胞,同时对正常细胞的毒性很小。
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