【摘 要】
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目的近年来,分子靶向治疗及免疫检查点抑制剂的治疗取得极大的发展,但在宫颈癌中上述治疗仍处于早期探索阶段,本研究旨在通过整合PD-L1（Programmed Death Ligand-1,程序性死亡分子配体-1）的表达、基因分子图谱、TMB（Tumor mutation burden,肿瘤突变负荷）,为临床筛选分子靶向治疗获益人群和免疫治疗获益人群提供依据。方法纳入共265例中国宫颈癌样本的PD-L
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目的近年来,分子靶向治疗及免疫检查点抑制剂的治疗取得极大的发展,但在宫颈癌中上述治疗仍处于早期探索阶段,本研究旨在通过整合PD-L1（Programmed Death Ligand-1,程序性死亡分子配体-1）的表达、基因分子图谱、TMB（Tumor mutation burden,肿瘤突变负荷）,为临床筛选分子靶向治疗获益人群和免疫治疗获益人群提供依据。方法纳入共265例中国宫颈癌样本的PD-L1表达数据或NGS数据,其中包括191例样本的PD-L1表达数据,174例样本的NGS（Next Generation Sequencing,下一代测序）数据,136例样本含以上两项数据。对比的宫颈癌数据来自TCGA（The Cancer Genome Atlas,癌症基因组图谱）数据库。TMB-H（Tumor Mutation Burden high,高肿瘤突变负荷）定义为同一队列样本的TMB值的前25%。PD-L1表达阳性定义为CPS（Combined Positive Score,联合阳性分数）≥1。PD-L1及TMB与临床病理差异分析使用卡方检验或Fisher精确检验。对比临床队列、TCGA宫颈癌数据之间的基因突变差异应用Fisher精确检验。应用Spearman等级相关性分析PD-L1表达和TMB、临床队列和TCGA宫颈癌数据的相关性。通路富集在Metascape工具中的KEGG库完成。突变组和非突变组的TMB差异比较应用Mann-Whitney U检验。TMB-H独立预测因素的分析采用logistic回归。结果颈鳞癌PD-L1表达阳性率显著高于宫颈腺癌（87.5%vs 46.8%,P<0.001）,且宫颈鳞癌的表达强度更高（CPS中位值,12 vs 0,P<0.0001）;宫颈腺癌中KRAS基因突变率高于宫颈鳞癌（30.0%vs 4.9%,P=0.0016,Fisher精确检验）;宫颈癌中高频突变基因有PIK3CA、KMT2D、KMT2C等,基因突变主要富集在PI3K-AKT信号通路。宫颈癌中TMB-H的患者占36.42%,KMT2C、KMT2D、LRP1B基因突变组分别有67%、56%、68%表现为TMB-H,突变组对应的TMB值均显著高于非突变组（P均<0.05）,logistic回归结果表明:TMB-H的独立预测因素为KMT2D（P=0.007,OR,3.650,95%CI,1.420-9.387）、KMT2C（P=0.019,OR,2.809,95%CI,1.182-6.672）、LRP1B（P=0.014,OR,5.007,95%CI,1.392-18.013）。结论宫颈癌中,鳞癌比腺癌有更高的PD-L1表达及阳性率;宫颈癌中频繁突变基因主要富集在PI3K-AKT信号通路;KRAS突变更多出现在宫颈腺癌中;KMT2C、KMT2D、LRP1B是TMB-H的独立预测因素,有潜力成为预测免疫治疗的新型疗效标志物。
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