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目的观察二甲双胍对野百合碱(MCT)诱导的肺动脉高压(PAH)大鼠的平均肺动脉压(m PAP)及肺小动脉结构和功能的影响,探讨二甲双胍改善PAH大鼠可能的机制。方法48只8周龄雄性SD大鼠(150-200g)随机分为正常对照组(CTRL组,n=16)、肺动脉高压组(PAH组,n=16)、二甲双胍治疗组(MET组,n=16)。PAH组给予腹腔注射MCT(20mg/kg,每周一次,持续两周)建立大鼠PAH模型;MET组在MCT造模同时予二甲双胍(100mg/kg·d)灌胃,CTRL组给予等量的生理盐水灌胃。给药4周后右心导管法测定大鼠的平均肺动脉压(m PAP);称重法计算右室肥厚指数(RVHI);图像分析测定苏木素-伊红(HE)染色后肺小动脉管壁厚度指数(WT%)及肺小动脉管壁面积指数(WA%);肺小动脉离体血管环张力实验观察血管内皮依赖性舒张功能(EDd R)、非内皮依赖性舒张功能(EDi R)和血管收缩功能;免疫组织化学法观察肺组织LC3II/I、PCNA表达水平;Western Blot法检测肺组织自噬蛋白Beclin1、LC3II/I及AMPK和P-AMPK的表达。结果(1)与CTRL组相比,PAH组和MET组大鼠的m PAP和RVHI增高,但MET组低于PAH组。(m PAP:CTRL组:20.79±1.92mm Hg,PAH组:34.43±2.78mm Hg,MET组:27.76±1.98mm Hg,均P<0.05;RVHI:CTRL组:20.88±3.44%,PAH组:48.77±7.06%,MET组:31.96±6.08%,均P<0.05)。(2)与CTRL组相比,PAH组和MET组大鼠的WA%和WT%增高,但MET组低于PAH组。(WA%:CTRL组:51.13±4.33%,PAH组:79.79±3.06%,MET组:61.59±7.16%,均P<0.05;WT%:CTRL组:30.00±3.35%,PAH组:52.96±3.87%,MET组:40.17±6.17%,均P<0.05)。(3)与CTRL组相比,PAH组和MET组大鼠肺组织LC3II/I表达增高,但MET组高于PAH组。(CTRL组:20.54±6.05,PAH组:35.60±2.74,MET组:52.57±4.41,均P<0.05)。与CTRL组相比,PAH组和MET组大鼠肺小血管PCNA表达明显增多,而二甲双胍治疗后有明显下降。(4)与CTRL组相比,PAH组和MET组大鼠肺组织自噬标志性蛋白Beclin1、LC3II/I表达增高,但MET组高于PAH组。(Beclin1:CTRL组:0.20±0.09,PAH组:0.31±0.10,MET组:0.42±0.14,均P<0.05;LC3II/I:CTRL组:1.22±0.26,PAH组:1.46±0.27,MET组:1.79±0.31,均P<0.05)。与CTRL组相比,PAH组和MET组大鼠肺组织P-AMPK/AMPK表达增高,但MET组高于PAH组。(CTRL组:1,PAH组:4.15±1.33,MET组:8.63±1.82,均P<0.05)。(5)与CTRL组相比,PAH组和MET组大鼠肺小动脉内皮依赖性舒张功能明显降低,但MET组高于PAH组。(p D2:CTRL组:7.05±0.84,PAH组:4.33±0.82,MET组:6.10±1.97,均P<0.05);与CTRL组相比,PAH组和MET组大鼠肺小动脉非内皮依赖性舒张功能明显降低,但MET组高于PAH组。(p D2:CTRL组:8.02±0.34,PAH组:5.76±0.48,MET组:6.56±0.56,均P<0.05);CTRL组、PAH组与MET组血管收缩功能无明显差异(均P>0.05)。结论:二甲双胍能改善MCT诱导的PAH大鼠的m PAP及肺血管结构和功能,其机制可能与二甲双胍激活AMPK,诱导自噬,抑制肺小动脉平滑肌细胞增殖有关。