【摘 要】
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1.研究背景与意义乳腺癌是女性最为常见的恶性肿瘤,居我国女性恶性肿瘤发病率的首位,严重危害女性的身心健康。其中最常见的类型是Luminal型乳腺癌,约占60%-70%,因雌激素受体（estrogen receptor,ER）表达阳性,所以通常采用抗雌激素药物他莫西芬进行内分泌治疗。乳腺癌的发生常伴有遗传学和表观遗传学的改变,表观遗传调控可能对乳腺癌具有潜在的治疗和改善预后作用。表观遗传学中组蛋白修
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1.研究背景与意义乳腺癌是女性最为常见的恶性肿瘤,居我国女性恶性肿瘤发病率的首位,严重危害女性的身心健康。其中最常见的类型是Luminal型乳腺癌,约占60%-70%,因雌激素受体（estrogen receptor,ER）表达阳性,所以通常采用抗雌激素药物他莫西芬进行内分泌治疗。乳腺癌的发生常伴有遗传学和表观遗传学的改变,表观遗传调控可能对乳腺癌具有潜在的治疗和改善预后作用。表观遗传学中组蛋白修饰（histone modification）可通过影响组蛋白与DNA双链的亲和性,从而改变染色质的疏松或凝集状态,或通过影响其他转录因子与结构基因启动子的亲和性来发挥基因转录调控作用。赖氨酸去甲基化是组蛋白常见的修饰方式之一。目前,已经在人类基因组中发现20多种组蛋白赖氨酸去甲基化酶（lysine demethylases,KDMs）,主要分为赖氨酸特异性脱甲基酶（lysine specific demethylase,LSD）和 Jmjc（jumonji domain containing protein）两大家族。组蛋白去甲基化酶KDM7A是可以脱去组蛋白甲基化修饰的一类酶,是近年来新发现的组蛋白去甲基化酶,能特异性作用于H3K9me2和H3K27me2位点,属于组蛋白去甲基化酶Jmjc家族成员。最新的研究发现,KDM7A可以维持三阴性乳腺癌细胞的干性,抑制凋亡。在SUM159PT和MDA—MB—231乳腺癌细胞中敲低KDM7A后,三阴性乳腺癌细胞的干性功能明显降低。KDM7A的敲低也能通过下调三阴性乳腺癌细胞中的凋亡相关因子BCL2的水平和BAD的磷酸化从而促进细胞凋亡。但是增殖实验CCK-8、平板克隆以及软琼脂培养实验结果显示,KDM7A不影响三阴性乳腺癌细胞增殖。但是,另外一项研究结果显示,在激素敏感性前列腺癌中,KDM7A与雄激素受体（androgen receptor,AR）存在相互作用,促进癌细胞的增殖。基于以上的研究背景,探讨KDM7A在雌激素受体表达阳性的Luminal型乳腺癌中的新功能及其调控机制,可能会作为治疗雌激素受体表达阳性乳腺癌的新方向,为Luminal型乳腺癌患者的临床治疗提供新的思路。2.本文主要研究内容本文针对KDM7A在雌激素受体表达阳性的Luminal型乳腺癌中的功能及其调控机制进行了研究。首先,组蛋白去甲基化酶KDM7A在雌激素受体表达阳性的Luminal型乳腺癌中与雌激素受体ERα是否存在内外源性的相互作用,在加入雌二醇后,相互作用是否会发生变化。其次,KDM7A对Luminal型乳腺癌细胞的增殖方面是否产生影响。最后,KDM7A影响Luminal型乳腺癌细胞增殖的机制探讨。3.结果通过KDM7A对Luminal型乳腺癌功能和作用机制的研究,我们得到以下结论:（1）组蛋白去甲基化酶KDM7A与雌激素受体ERα存在相互作用,并且在雌二醇作用下,它们之间的相互作用会增强;（2）雌二醇刺激下组蛋白去甲基化酶KDM7A明显抑制Luminal型乳腺癌细胞的增殖;（3）雌二醇刺激下组蛋白去甲基化酶KDM7A明显抑制ERα靶基因MMP3、PCP4以PDZK1的表达。4.结论组蛋白去甲基化酶KDM7A与雌激素受体ERα相互作用,并且在雌二醇刺激下相互作用发生增强,抑制ERα靶基因MMP3、PCP4以PDZK1的表达,从而抑制Luminal型乳腺癌细胞增殖。我们的研究阐明了 KDM7A在Luminal型乳腺癌细胞增殖调控中的新功能。图[8]表[5]参[22]
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