【摘 要】
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吲哚类化合物具有广泛的生物活性,吲哚3位连接2-氨基嘧啶结构是一类特殊的分子设计研究新领域,自从在海洋天然产物中分离确认meridiains这类母环结构20多年以来,许多文献报道了这类分子的衍生物及相应的多种生物活性,如抗菌、抗癌、抗疟疾、抗结核、抗病毒和抗植物病原真菌等。本研究主要以吲哚3位接2-氨基嘧啶结构为母体,通过在吲哚氮上构建酰胺键引入不同类型的取代基包括含取代基的苯环,脂肪烃以及其他杂
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吲哚类化合物具有广泛的生物活性,吲哚3位连接2-氨基嘧啶结构是一类特殊的分子设计研究新领域,自从在海洋天然产物中分离确认meridiains这类母环结构20多年以来,许多文献报道了这类分子的衍生物及相应的多种生物活性,如抗菌、抗癌、抗疟疾、抗结核、抗病毒和抗植物病原真菌等。本研究主要以吲哚3位接2-氨基嘧啶结构为母体,通过在吲哚氮上构建酰胺键引入不同类型的取代基包括含取代基的苯环,脂肪烃以及其他杂环芳烃,设计合成了一系列未见报道的衍生物14个,并通过~1H-NMR、13C-NMR和HRMS等谱图数据对化合物结构进行确认。然后通过MTT法测试合成的化合物对四个癌细胞株（肺癌细胞A549、前列腺癌细胞PC-3、肝癌细胞Hep-G2以及人慢性髓系白血病细胞K562）的体外抗增值活性。其中化合物z-2对四个细胞株的增值抑制活性最好,当给药浓度为10μM时,化合物z-2对PC-3、Hep-G2以及K562三株细胞的抑制率分别为48.83±4.04%,36.84±3.84%,42.73±7.03%,均超过了对照药5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）的（分别为39.23±0.76%,27.69±4.63%,30.74±6.79%）。另外z-2对A549细胞系的抑制率（50.59±4.53%）比对照药5-氟尿嘧啶的略低（54.33±1.30%）。大部分化合物对PC-3细胞的抑制活性均优于对其它三株癌细胞的,其中z-2和z-7对PC-3的抑制率（分别为48.83±4.04%,40.43±2.12%）高于对照药5-氟尿嘧啶的（39.23±0.76%）。进一步测试发现化合物z-2对PC-3细胞系的IC50值为8.67±2.01μM,高于对照药5-氟尿嘧啶的10.93±4.00μM。另外化合物z-2对大鼠肾细胞的毒性(IC50值34.88±7.60μM)低于对照药的(IC50值为20.13±2.21μM)。因此化合物z-2对PC-3细胞系活性优于对照药5-氟尿嘧啶,并且毒性低于对照药。分子对接发现z-2分子与CDK（PDB:1e1x）之间的相互作用,理论上可以作为化合物z-2具有较好的体外抗癌活性的解释之一。抗植物病原菌活性筛选表明,给药浓度为100μg/m L时,大部分化合物对柑橘溃疡杆菌均表现出比阳性对照药更好的活性,如化合物z-1、z-2、2-4、z-5、z-6,z-8、z-9、z-13和z-14的抑制率均超过了阳性对照药噻菌酮和叶枯唑的,其中化合物z-2的抑制率最高,为85.96±8.62%,活性是对照药噻菌酮和叶枯唑的3倍多。化合物z-6、z-8、z-9和z-14的抑制率分别是52.66±9.33%、63.60±8.12%、72.13±8.28%和53.72±12.94,活性是阳性对照药噻菌酮和叶枯唑的2倍多。
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