银屑病是一种常见、易反复、病因复杂的慢性炎症性皮肤病,不仅累及皮肤,且常并发关节炎、心血管疾病、肥胖、代谢综合症等,也可出现焦虑、紧张、抑郁等精神疾病状态,是一种反复发作的心-身失调的系统性疾病。目前银屑病的发病机制尚不完全明了,亦无疗效满意的特异性治疗方法,探寻银屑病的发病机制和寻找新的治疗靶点仍然是目前研究的热点。传统药物环孢素、甲氨蝶呤、阿维A治疗银屑病有不同程度的疗效,但其肾毒性、肝毒性、致畸性限制其长期使用,肿瘤坏死因子α(TNF-α)拮抗剂阿达木靶向拮抗TNF-α,临床治疗银屑病疗效满意。国外对该药治疗银屑病的临床疗效、安全性及机制进行了部分试验和临床研究,但到目前为止尚无关于阿达木单抗治疗中国银屑病人群的临床疗效和安全性的报道;白芍总苷是植物芍药根中提取的一组糖苷类物质,非靶向地发挥抑制自身免疫反应和抗炎的功效,在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、肝纤维化、结肠炎等自身免疫性疾病中广泛应用,但对银屑病的治疗疗效和安全性还缺少科学客观的报道。为探索不同作用靶位、不同类型药物对银屑病的治疗作用,我们选择新型的具有靶向治疗作用的生物制剂TNF拮抗剂-阿达木单抗和多靶点、治疗作用不明确的传统中药白芍总甙,采用严格设计的随机、双盲、安慰剂对照平行试验,分别评价阿达木单抗和白芍总甙胶囊联合阿维A胶囊治疗中重度寻常型银屑病临床疗效和安全性。银屑病的临床研究和相关的体外细胞培养、动物实验均提示,免疫细胞及细胞因子的变化可能是银屑病发病的重要原因。既往认为银屑病是Th1型淋巴细胞介导的自身免疫性疾病,有研究显示Th1(CD4+INF-γ+)淋巴细胞及其分泌和归属的细胞因子INF-y、IL-2、IL-18在银屑病患者显著增高,受其调节的相关基因表达量也有显著的变化。随着科学研究的深入进展,近年人们发现Th17淋巴细胞(CD4+IL-17+)和Th22(CD4+IL17-INF-y-IL-22+)淋巴细胞在银屑病的发病中可能起更大作用。人们绘制了由三种T辅助细胞介导的大量细胞因子、炎症介质参与的银屑病发病的免疫异常网络。但究竟是Th1、Th17还是Th22细胞介导了银屑病的发生和发展?哪种T细胞亚群在银屑病的发病中占有主导地位?目前尚无确切的对比研究。TNF-α拮抗剂阿达木单抗可快速缓解银屑病病情,对银屑病有肯定的疗效。这种疗效是如何产生的,作用机制如何尚不明确。有研究发现银屑病患者使用TNF-α拮抗剂治疗后,Th17细胞的数量下降,IL-17通路相关的基因表达下调;而在银屑病皮炎鼠模型中则发现,TNF-α拮抗剂会增强Th17细胞的数量和功能;更有研究发现TNF-α拮抗剂可以展现双重角色:增强银屑病患者外周血中Th1/Th17细胞的活化和功能,抑制银屑病皮损处T淋巴细胞的反应、细胞因子的释放和早期炎症相关基因的表达。TNF-α拮抗剂对Th17细胞的调节出现不同的研究结果,而对Th22细胞的调节方式尚无报道。由于TNF-α拮抗剂问世的时间较短,因此对于其作用机制的研究有限,且存在争议。在动物实验中发现中药白芍总甙具有抑制自身免疫反应、抗炎、免疫调节的功效,在临床实际应用中也观察到白芍总甙可以减轻银屑病的炎症反应,但其作用机制尚不明确。我们想通过研究T辅助淋巴细胞亚群在银屑病患者外周血中所占的比例,其增殖分化所分泌的相关细胞因子水平,调控这些细胞增殖的相关基因表达情况及这些细胞亚型及相关细胞因子水平与银屑病患者疾病严重程度的相互关系,来分析各亚群在银屑病发病中的作用,同时我们将对比具有靶向作用的TNF-α拮抗剂阿达木单抗和多靶位作用的中药白芍总甙治疗银屑病后患者外周血中Th1/Th17/Th22细胞亚群的数量、功能及相关细胞因子的变化,寻找在银屑病发病中起关键作用的T细胞及相关的细胞因子,为揭示银屑病的发病机制和寻找新的治疗靶点提供更有参考意义的观点和思路。目的:1.观察阿达木单抗治疗中重度银屑病的临床疗效和安全性;2.观察白芍总甙联合阿维A治疗中重度银屑病的临床疗效和安全性;3.探讨不同T辅助淋巴细胞亚型Th1/Th17/Th22在银屑病发病中的作用;4.探讨TNF-α拮抗剂阿达木单抗对T辅助淋巴细胞(Th1/Th17/Th22)亚群的影响,明确其治疗银屑病的机制:5.探讨中药白芍总甙对T辅助淋巴细胞(Th1/Th17/Th22)亚群及相关细胞因子水平的影响,明确其治疗银屑病的机制。方法:1.应用随机、双盲、安慰剂平行对照实验,观察阿达木单抗每周给药40mg治疗12周及24周,记录银屑病的病情严重程度评分和相关实验室指标,不良事件,以评定疗效和安全性;2.应用随机、双盲、安慰剂对照的方法,观察白芍总甙联合阿维A或安慰剂联合白芍总甙治疗中重度银屑病12周,记录病人的病情严重程度评分和相关实验室指标变化,不良事件,以评定疗效和安全性;3.流式细胞技术检测银屑病患者和正常人外周血中T辅助淋巴细胞亚群的分布;Real-time PCR检测银屑病患者和正常人T淋巴细胞分化增殖转录因子Tbet/RORy t/AHR的相对表达量;酶联免疫吸附法检测银屑病患者和正常人血浆中INF-y/IL-17/IL/22 水平;4.阿达木单抗治疗前后分别用流式细胞技术检测银屑病患者外周血中T淋巴细胞亚型的分布,Real-time PCR检测Tbet/RORy t/AHR的相对表达量,酶联免疫吸附法检测 INF-y/IL-17/IL/22/TNF-α/IL-6 水平;5.白芍总甙治疗治疗前后分别用流式细胞技术检测银屑病患者外周血中T淋巴细胞亚型的分布,Real-time PCR检测Tbet/RORy t/AHR的相对表达量,酶联免疫吸附法检测 INF-y/IL-17/IL/22/TNF-α/IL-6 水平;结果:1、.治疗3周后,阿达木单抗治疗组PASI评分下降幅度显著高于安慰剂组;治疗7周后,阿达木单抗治疗组平均PASI评分显著低于安慰剂对照组;治疗12周后,76.2%的阿达木单抗治疗组患者达到PASI75,治疗有效率显著高于安慰剂对照组,C反应蛋白水平显著低于治疗前;阿达木单抗治疗组3周、7周、12周相对PASI评分下降幅度没有显著差别;2、.阿达木治疗组发生2例上呼吸道感染,1例疑似结核菌感染退出试验;不良事件发生率为14.8%,严重事件发生率为3.7%。安慰剂对照组发生1例上呼吸道感染,没有人退出试验,不良事件发生率为16.7%。两组不良事件发生率无显著差别。两组受试人员在治疗前后,血常规、尿常规、心电图、X光胸片(除外退出人员)、肝功能、肾功等检查项目没有异常变化;3、.治疗8周后,白芍总甙治疗组平均PASI评分显著低于对照组,白芍总甙治疗组PASI评分下降幅度显著高于对照组,72.7%的白芍总甙治疗组患者达到临床治疗有效,有效率显著高于对照组;白芍总甙治疗组2周、4周、8周、12周相对PASI评分下降幅度没有显著差别;4、.白芍总甙治疗组发生2例肝功能受损,对照组发生4例肝功能受损,白芍总甙治疗组不良事件发生率为18.2%,低于对照组的28.6%;两组受试人员在治疗前后,血常规、尿常规、肾功等检查项目没有异常变化;5、银屑病患者外周血中Th1/Th17/Th22亚群百分比显著高于正常人;银屑病患者血浆IFN-y/IL-17/IL/22/TN F-α/IL-6水平显著高于正常人;银屑病患者转录因子Tbet/RORy t/AHR的相对表达量显著高于正常人;.6、银屑病患者外周血中Th17细胞与血浆IL-17水平呈正相关,且两者均与PASI评分呈正相关;银屑病患者外周血中Th22细胞与其血浆IL-22的水平相关,且两者均与PASI评分相关;未发现Th1细胞或INF-γ或PASI评分两两之间存在相关性;血浆IL-6水平与IL17及IL-22水平相关;7、阿达木单抗治疗后,银屑病患者外周血中Th1/Th17/Th22细胞比例显著降低;血浆IFN-γ/IL-17/IL/22/TNF-α/IL-6显著降低;转录因子RORγ t/AHR的相对表达量显著降低,T-bet的相对表达量无显著变化;8、白芍总甙治疗后,银屑病患者Th1/Th17细胞比例显著降低,Th22细胞比例无显著降低;血浆IFN-γ/IL-17/TNF-α显著降低,IL-6和IL-22无显著变化;转录因子Tbet/RORγ t的相对表达量显著降低,AHR的相对表达量无显著变化。结论:1、阿达木单抗治疗中重度银屑病有较好疗效,3周起效,7周发生显著疗效;生物效应没有累加作用;常见不良事件为上呼吸道感染。2、白芍总甙治疗银屑病8周产生显著的疗效;生物效应没有累加作用。未见明显毒副作用。3.T辅助细胞Th1/Th17/Th22及细胞因子IFN-y/IL-17/IL-22均参与银屑病的发病;Th17和Th22细胞占主导地位,Th1细胞发挥协同辅助作用。IL17和IL-22细胞因子是银屑病发病的重要因子,IL-6是这两种因子生产的重要调节因子,间接参与银屑病的发病;4.阿达木治疗银屑病的作用机制可能是通过干扰Th1/Th17/Th22细胞的增殖分化,降低细胞数量,抑制其功能活化;另阿达木治疗银屑病的机制也可能通过降低IL-6的水平而干扰Th17和Th22细胞的分化。5.白芍总甙可抑制Th1和Th17细胞的增殖,减少其分泌的细胞因子的水平,但对Th22型细胞及其相关细胞因子无影响;6、阿达木单抗和白芍总苷均可以降低TNF-α的水平,阻断下游的炎症反应和减少TNF-a机体的损伤,达到治疗目的。